房间隔增厚率与心房颤动患者发生脑梗死概率呈现非线性的变化趋势：基于逆概率加权法

摘要：目的" 利用逆概率加权法探寻房间隔增厚率与心房颤动患者发生脑梗死的关系。方法" 选取2020年1月1日～2023年6月30日在南京中医药大学附属南京中医院（南京市中医院）就诊的标准心房颤动患者265例，将房间隔增厚率按照三分位数将患者分为第1组（0.01～0.089）、第2组（0.089～0.317）、第3组（0.317～0.690）。利用逆概率加权法均衡混杂因素后，调整组间差异。通过加权限制性立方样条曲线，研究房间隔增厚率与心房颤动患者发生脑梗死的变化趋势。结果" 逆概率加权法分析显示，房间隔增厚率第2组相对于第1组，心房颤动患者发生脑梗死的概率无明显变化（P=0.584），第3组相对于第1组概率下降86%（OR=0.144，95% CI：0.055～0.380，Plt;0.001）。加权限制性立方样条曲线分析显示，房间隔增厚率0.321为其临界值，心房颤动患者发生脑梗死的概率呈下降趋势。结论" 房间隔增厚率与心房颤动患者发生脑梗死概率呈现非线性的变化趋势。

关键词：心房颤动；脑梗死；房间隔增厚率；逆概率加权法

Non-linear relationship between interatrial septum thickening rate and the risk of stroke in patients with atrial fibrillation： based on inverse probability weighting

HONG Junrong1， HUANG Yan1， WU Tianchen2， JIANG Shushu3， LIANG Yan2

1Functional Examination Section， 2Encephalopathy Department， 3Department of Preventive Medicine （Health Management Center）， Nanjing Hospital of Chinese Medicine Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine （Nanjing Hospital of C.M.）， Nanjing 210006， China

Abstract： Objective To investigate the relationship between interatrial septum thickening rate and the risk of stroke in patients with atrial fibrillation using inverse probability weighting （IPTW）. Methods A total of 265 patients with atrial fibrillation were admitted to Nanjing Hospital of Chinese Medicine from January 1， 2020 to June 30， 2023， were enrolled in this study. The interatrial septum thickening rate was divided into three groups based on tertiles： group 1 （0.01-0.089）， group 2 （0.089-0.317）， group 3 （0.317-0.69）. IPTW was used to adjust for confounding factors and balance group differences. The weighted restricted cubic spline curve was used to explore the relationship between interatrial septum thickening rate and the risk of stroke in patients with atrial fibrillation. Results IPTW analysis showed that the risk of stroke in patients with atrial fibrillation in group 2 was not significantly different from that in group 1 （P=0.584）. However， the risk in group 3 was reduced by 86% compared to group 1 （OR=0.144， 95%CI： 0.055-0.380， Plt;0.001）. Restricted cubic spline curve analysis， based on a developed weighting equation， indicated that the cut-off value for interatrial septum thickening rate was 0.321. There was a decreasing trend in the risk of stroke among patients with atrial fibrillation whose interatrial septum thickening rate was greater than 0.321. Conclusion There was a non-linear relationship between interatrial septum thickening rate and the risk of stroke in patients with atrial fibrillation.

Keywords： atrial fibrillation; cerebral infarction; atrial septal thickening rate; inverse probability weighting method

脑梗死具有高致死率、高致残率及易复发的特点，心房颤动（AF）则是心源性脑梗死的重要危险因素［1］ ，可使脑梗死发生的风险率增加5倍，致死率增加2倍［2］ 。AF长期低血流灌注状态导致颅脑微血管发生病变，髓鞘的脱失、轴突的异常、胶质细胞的损伤等均能导致血脑屏障破坏，从而出现大脑白质病变，AF患者的皮层下脑白质高信号较非AF患者高10余倍，高水平大脑白质病变负荷预示着脑血流下降，脑血管组织活性减低，缺氧损伤导致脑梗死的发生发展［3-5］ 。发生AF时，房间隔心房肌纤维化，对应的房间隔增厚率（IASTDF）也会发生改变，长期的心房肌纤维化导致左心房功能不全，血流在左心房内淤积形成血栓，血栓脱落随着左心系统进入脑血循环引发脑梗死［6］ 。尽管目前临床实际工作中有AF患者发生脑梗死的CHA2DS2-VASc风险评分标准，但对于评分较低的这类患者有一定的局限性［7］ ，而这类患者发生脑梗死事件往往也不能避免，因此需要探寻一些便捷易获取的相关指标与AF患者发生脑梗死可能性的变化趋势，更完善的指导临床判断和治疗方向。有研究证明了IASTDF是评估左心房功能的新指标，在AF患者中该指标有指导意义［8］ ；有研究表明AF患者的IASTDF下降提示了心房肌发生了损伤［9］ 。目前尚未发现国内外关于IASTDF对AF发生脑梗死可能性的临床研究。本研究旨在通过使用逆概率加权处理（IPTW）探寻IASTDF与AF患者发生脑梗死的关系，以期更全面地理解其发病机制和影响因素，有助于临床医生识别高风险患者，并采取相应的预防和治疗措施，改善患者的预后和生活质量。

1" 资料与方法

1.1" 一般资料

选取2020年1月1日～2023年6月30日在南京市中医院就诊的AF患者638例。纳入标准：年龄40～85岁；24 h动态心电图诊断为AF；AF病程持续1年以上且不能终止或终止后复发患者。排除标准：年龄≤40岁或≥85岁；心脏瓣膜置换术后；心脏瓣膜病、心肌病、先天性心脏病；心功能不全、肾功能不全；具有心脏起搏器；恶性肿瘤；超声图像显示不清及临床资料缺失患者。最终纳入本研究的AF患者265例，将房间隔增厚率按照三分位数划分为第1组（0.01～0.089）、第2组（0.089～0.317）、第3组（0.317～0.690）。本研究获得所有受试者知情且同意，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》，已获得南京市中医院医学伦理委员会的批准（审批号：KY2024039）。

1.2" 研究方法

记录参与者的临床资料：根据目前主流研究的相关文献，收集以下相关变量作为分析变量。人口学及既往史：年龄、性别、BMI、高血压病史等；经胸超声心动图检查部分：左心房内径（LAD）、室间隔厚度（IVST）、左心室舒张末期内径（LVDD）、左心室后壁厚度（LVPWT）、升主动脉内径（AAO）、左室射血分数（LVEF）、瓣膜返流程度等；血检部分：中性粒细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、甘油三酯（TG）等。运用M型超声模式测量房间隔厚度：调整角度，使M型取样线避开卵圆窝，垂直于房间隔上段及下段，记录心电图Q波峰值和心电图T波终止时房间隔的运动声像（图1），得出房间隔上、下段增厚率，将每次测量结果取平均值得到平均房间隔增厚率（mIASTDF）。根据《中国成人心脏瓣膜病超声心动图规范化检查专家共识》中的瓣膜返流分级标准[10]将主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣返流分为无返流、轻度返流、中度返流、重度返流4个等级。以上所有操作由2位从事心血管超声工作10年以上的超声医师分别进行测量，根据组内相关性系数（ICC）检验观察者间的一致性。

1.3" 统计学分析

采用R4.1.2软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，呈非正态分布的计量资料以中位数（上、下四分位数）表示，计数资料以n（%）表示。计量资料的多组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H检验，计数资料的组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。以Plt;0.05为差异有统计学意义。使用逆概率加权法处理组间混杂因素，加权方法为ATE。绘制均数标准差（SMD）图，利用Survey包进行加权广义线性回归模型的构建及拟合，利用加权限制性立方样条（RCS）图研究调整混杂因素后mIASTDF和结局事件的量效关系。

2" 结果

2.1" 3组mIASTDF患者的IPTW前后的基线数据比较

mIASTDF数值ICC检验为0.86，观察者间数据一致性较好。3组mIASTDF患者的性别、BMI、吸烟、甘油三酯、尿酸、动脉粥样硬化指数的差异无统计学意义（Pgt;0.05），其他指标的差异有统计学意义（Plt;0.05），其逆概率加权后的SMD为 -0.5～0.5，研究变量均衡性良好。加权前后的基线数据（表1、图2）。

2.2" 逆概率加权后的3组mIASTDF患者组间差异比较

mIASTDF第2组（0.089～0.317）相对于第1组（0.01～0.089）在AF发生脑梗死的可能性无明显变化（P=0.584），第3组（0.317～0.690）相对于第1组（0.01～0.089）在AF发生脑梗死的可能性下降86%（OR=0.144，95% CI：0.055～0.380，Plt;0.01）。

2.3" mIASTDF与房颤患者发生脑梗概率绘制加权RCS曲线

结果显示，当变化率波动在0～0.321时，风险的发生率趋于平稳，超过这个临界点0.321时，风险出现陡坡下降趋势。趋势性检验提示趋势性检验方程成立（Plt;0.001）；线性检验提示mIASTDF组间变化与AF发生脑梗死的可能性呈非线性变化趋势（P=0.032，图3）。

3" 讨论

AF发生时，肌纤维蛋白溶解，炎症因子的释放导致心房肌肥大，增厚，纤维化，从而使左心房结构发生改变，主要表现在左房内径的增大，左房内径增大与脑梗死具有一定的相关性，尤其与心源性脑梗死关系密切［11］ 。研究显示，左房内径每增加10 mm，AF发生脑梗死的可能性增加1倍以上，且左房纤维化与AF发生脑梗死的可能性显著相关［12］ ，这与本研究结果相符。通过对AF发生脑梗死的患者临床资料对比，无论是在IPTW前还是IPTW后均可发现，随着IASTDT的减低，左心房的内径呈现增大趋势，且左房内径在3组不同程度的IASTDT组间对比具有明显差异性。当左房内径增大时，房间隔相应被延展拉伸，又因心肌纤维化而顺应性下降，从而表现为房间隔增厚变化率下降。因此本研究将在此基础上延伸探寻IASTDF与AF发生脑梗死的可能性是否具有相关性。

在一些观察性研究中，研究组和对照组中的协变量分布有可能不均衡，存在着一定的混杂影响因素，如果将这些带有混杂因素的协变量进行均值研究，将会出现偏倚的研究结果。IPTW是一种倾向性评分加权方法，以所有研究对象，即研究组和对照组均作为研究目标，通过倾向加权使每组研究对象的协变量特征分布均与所有研究对象相似［13］ ，因此该方法能调整多个混杂因素的同时不会增加研究的分析难度。本研究将mIASTDF按照数值从小到大的三分位数进行等份划分，分为3组。在IPTW前通过基线对比，得到性别、BMI、吸烟、甘油三酯、尿酸、动脉粥样硬化指数这6个因素在3组间的差异无统计学意义，其余因素的差异均有统计学意义，故将差异有统计学意义的因素进行IPTW，使SMD维持在-0.5～0.5，即均衡性得到较好的改善。本研究发现，随着IASTDF的增加，AF发生脑梗死的可能性减低，且3组间的差异有统计学意义，因此推测IASTDF在AF发生脑梗死的可能性方面具有一定的相关性。本研究将IPTW后的3组IASDTF进行了广义线性拟合，发现mIASTDF第2组相对于其第1组在AF发生脑梗死的可能性无明显变化，mIASTDF第3组相对于其第1组在AF发生脑梗死的可能性下降86%，说明两者之间的变化趋势可能呈非线性关系，因此本研究通过加权分析方程进一步了解这两者之间的深度关系。加权分析方程发现，mIASTDF=0.321是AF发生脑梗死风险性高低的临界点。本研究首次发现了mIASTDF大于0，即房间隔随心动周期厚度发生改变时，AF发生脑梗死的风险性即可能产生，且当mIASTDF在0～0.321时，AF发生脑梗死有较高的风险性，推测炎症在其病生学机制中可能是一个重要环节：当心脏受到急性或慢性损伤时，免疫系统激活，产生各种炎症因子，激活心肌成纤维细胞，导致心肌胶原数量增加，增强胶原关联性，最终使得心房肌纤维化从而僵硬度增加［14-18］ 。有研究证明，AF患者中存在着大量的炎症因子，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素等［19］ ，这些炎症因子损伤内皮细胞，导致内皮功能障碍，活化了血小板和激活了凝血因子增加了心房内，特别是左房内血栓形成的几率，左房内血栓的脱落将会造成脑梗死的发生［20］ 。发生脑梗死时，大脑血流出现低灌注状态，大脑中动脉的二氧化碳反应力下降，脑血管缺氧，脑组织损伤后立即引发了炎症瀑布反应，氧化应激、血脑屏障被破坏、血管内皮受损继发血小板聚集［21-25］ ，血小板被激活后通过黏附、聚集、脱粒作用于血管内皮细胞，促进炎症因子产生、淋巴细胞凋亡，导致血管内皮功能障碍，进一步促使血栓形成［26-27］ 。血栓形成的过程中，由于血管内皮炎症因子的激活，所以加速了心肌纤维化［28］ 。由此可见AF发生脑梗死时，在炎症的催化促使下，心房肌发生纤维化、僵硬化，表现在本研究结果中的IASTDF减低甚至增厚变化不明显。本研究关于炎症这一病生机制的推测与既往研究［29］ 一致。当mIASTDFgt;0.321时，AF发生脑梗死的风险性呈现逐渐下降趋势，本研究认为这可能与一些生理机制相关：在健康人群完整规律的心动周期中，肺静脉及腔静脉的血液进入心房从而进入左、右心室再进入体、肺循环，因此，左、右心房具有储存功能，管道功能和泵血功能三大功能［30］ ，正常情况下，当心房发挥储存功能时，心房容积扩大，心房肌纤维被拉伸，根据Frank-starling定律，心房肌收缩力相应增加，从而增强心房的管道和泵血功能，维持左室的血液充盈［31］ ，即能产生较高的IASTDF，心房内的血液被加速排空，从而防止血栓形成，减少栓塞事件的发生。

综上所述，IASTDF是易获得的指标，在AF患者发生脑梗死风险性评估方面有一定的临床应用价值，该指标重复性较好，通过观测该指标能较好的指导临床的判断和治疗方向，定期测量及监测其变化，可以辅助临床跟进治疗效果，并在必要时更新治疗方案。但本研究仍存在一定的局限性：本研究为回顾性研究，存在一定选择偏倚，尽管均衡了大部分协变量，但可能无法调整一些潜在影响混杂因素；目前关于房间隔的研究较少，可参考文献数量较少，部分佐证观点可能存在偏差。未来应尽可能与其他影像技术相结合，让数据呈现更优的效果。

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（编辑：熊一凡）