新型胃泌素释放肽受体靶向PET分子探针应用于肿瘤显像的研究进展

摘要：胃泌素释放肽受体（GRPR）是一种属于铃蟾肽受体家族的G蛋白偶联受体，主要分布于整个胃肠道和中枢神经系统，通过与其配体胃泌素释放肽结合发挥生物学作用。近年研究发现，GRPR在许多恶性肿瘤中过度表达并参与恶性肿瘤的发生发展，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌和多形性胶质母细胞瘤等。正电子发射计算机断层扫描（PET）是一种通过检测放射性标记物质在人体内部的分布和浓度来提供图像的医学成像技术，能够提供更全面、准确的诊断信息。已有研究表明靶向GRPR的PET显像在多种恶性肿瘤的诊断、治疗监测和预后评估等方面发挥重大作用，因此，开发特异性强、亲和性高的GRPR探针对肿瘤的诊断与治疗意义重大。本文针对已报道的新型GRPR靶向PET分子探针的种类及肿瘤显像的应用展开综述，以期为GRPR靶向PET分子探针的研发及临床转化提供新思路和新方向。

关键词：胃泌素释放肽受体；正电子发射断层扫描成像；分子探针；肿瘤

Research progress of novel gastrin releasing peptide receptor-targeted PET molecular probes for tumor imaging

WU Jun1， 2， MIAO Zengli1， 2

1The Second People's Hospital of Wuxi， Nanjing Medical University， Wuxi 214043， China; 2Department of Neurosurgery， The Second People's Hospital of Wuxi， Wuxi 214043， China

Abstract： Gastrin‑releasing peptide receptor （GRPR） is a G protein-coupled receptor belonging to the bombesin receptor family， mainly distributed throughout the gastrointestinal tract and central nervous system， exerting biological functions by binding with its ligand gastrin-releasing peptide. Recent studies have found that GRPR is overexpressed in many malignant tumors and is involved in the development of malignancies such as breast cancer， prostate cancer， lung cancer， pancreatic cancer， and medulloblastoma. Positron emission tomography （PET） is a medical imaging technique that provides images by detecting the distribution and concentration of radiolabeled substances within the body， offering more comprehensive and accurate diagnostic information. Existing research has shown that GRPR-targeted PET imaging plays a significant role in the diagnosis， treatment monitoring， and prognosis assessment of various malignant tumors. Therefore， the development of highly specific and high-affinity GRPR probes is of great significance for the diagnosis and treatment of tumors. This article provides a review of the types of novel GRPR-targeted PET molecular probes reported and their applications in tumor imaging， aiming to offer new ideas and directions for the research and clinical translation of GRPR-targeted PET molecular probes.

Keywords： gastrin releasing peptide receptor; positron emission tomography imaging; molecular probe;tumor

胃泌素释放肽受体（GRPR）属于G蛋白偶联受体家族，具有7个跨膜结构域，主要分布于胃肠道组织和中枢神经系统［1］ 。GRPR的信号传导通路涉及多种分子和通路：胃泌素释放肽（GRP）结合到GRPR上，引发GRPR的激活，激活的GRPR会与G蛋白（主要是Gq/11型G蛋白）结合，导致G蛋白的活化，活化的G蛋白会激活磷脂酶C。磷脂酶C的激活会导致细胞膜上磷脂酰肌醇二磷酸的水解，产生二磷酸肌醇和二磷酸肌醇二酯。二磷酸肌醇会促使细胞内Ca2+释放，导致细胞内Ca2+浓度升高。二磷酸肌醇二酯则会激活蛋白激酶C。Ca2+和蛋白激酶C在细胞内会引发一系列的生物效应，如基因转录、蛋白翻译等，从而影响细胞的生理功能［2］ 。GRPR在生理和病理生理过程中也具有广泛的作用，其生物学功能包括调节平滑肌收缩、胃酸分泌、体温调节、葡萄糖摄入、神经肽和激素分泌以及突触传递调节［3］ 。研究指出，GRPR的异常表达与肿瘤的发生发展密切相关：其在多种肿瘤类型中高度表达，包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、头颈部鳞状细胞肿瘤、胰腺癌和中枢神经系统肿瘤等，而在健康组织中生理表达较差［4］ ，成为临床诊断和治疗的有效分子靶点。

铃蟾肽（BBN）是一种从铃蟾皮肤中分离得到的14个氨基酸肽，与GRP直系同源基因。GRP和BBN共有高度保守的7个氨基酸的c末端序列，因此两者具有基本相同的生理作用［5］ ，且都可以作为配体与GRPR结合产生生物学效应。

PET技术是一种重要的分子影像学方法，用于观察人体内部的生物活动。近年来，PET技术的优势越来越受到人们的关注，例如高分辨率和敏感度、高特异性、全身显像、安全性高等。随着技术的发展，PET技术越来越多地与其他成像技术（如MRI、CT等）相结合，形成多模态成像系统，这种结合可以提供更全面的信息，促进了精准医学的发展，并且不断有新型放射性示踪剂被开发出来，用于在PET扫描中可视化不同生物过程和疾病标记物，这可以更全面地了解疾病的机制。总之，PET在技术进步和临床应用方面都取得了重大进展，为医学研究和临床实践带来了许多优势。

传统影像学技术，如X射线、CT、超声及MRI在肿瘤的诊断和预后评估均具有一定的贡献，然而对于肿瘤的早期诊断及微转移灶检出能力也有一定的局限性。基于靶点的PET成像可以在组织的结构形态发生改变之前，捕捉到分子及细胞水平的变化，有利于早期发现微小病灶，并且可用于鉴别诊断及疗效追踪［6］ 。目前，传统的PET分子探针（如18F-FDG等）的应用存在局限性。例如，18F-FDG在包括某些器官（大脑、心脏和棕色脂肪）的生理摄取，与非肿瘤背景相比，肿瘤摄取率相对较低，甚至在治疗前也是如此［7］ ；18F-FDG在乳腺癌和前列腺癌中的作用也有限：在前列腺癌中不足以用于诊断、分期和监测；在乳腺癌中，它不能区分肿瘤与急慢性炎症和良性局灶性乳腺肿块［8］ 。因此，基于肿瘤新靶点开发新型PET分子探针对肿瘤的诊断、定位以及早期分期仍然具有重要的临床价值。本文基于肿瘤新靶点GRPR，对新型PET分子探针的分类及临床显像应用展开综述。

1" 新型GRPR靶向PET分子探针的概述

目前针对GRPR靶点的放射性配体可分为GRPR激动剂和GRPR拮抗剂，两者均由BBN或GRP修饰而得到。BBN（6/7-14）和GRP（20-25）分别是目前最常用的BBN和GRP修饰序列。由于GRPR激动剂会引起消化道不良反应［9］ ，相比较而言，GRPR拮抗剂更适用于分子探针研究，更具有较好的生物安全性［10］ 。因此，GRPR拮抗剂被广泛作为PET分子探针进行开发并进行临床应用研究。

1.1" 基于BBN开发的PET分子探针

基于天然十四肽BBN类似物已被陆续开发并应用于靶向GRPR的肿瘤PET显像。AMBA（DOTA-Gly-4-aminobenzyl-BBN（7-14））是目前靶向GRPR的PET分子探针中最常用的强效GRPR激动剂[11]，通用螯合剂DOTA通过Gly-4-氨基苯甲酰连接剂偶联到BBN（7-14）的Gln7上，从而允许稳定结合临床相关的放射性金属，比如用68Ga、18F、64Cu、99mTc等进行放射性标记用于肿瘤显像，或者用177Lu进行放射性标记用于放射性治疗。

GRPR拮抗剂通过修饰天然BBN基序的肽链，特别是c端Leu-Met-NH2二肽而产生，最显著的修饰包括截断最后一个c端Met和第二个残基暴露的羧基的酯化反应。肽键的减少，关键氨基酸被它们的对应物或其他残基取代，所有的这些都产生大量有效的GRPR拮抗剂[4]。目前，已报道用于肿瘤PET显像的有代表性的基于BBN类似物的GRPR拮抗剂有4种类型：第一种是SB3（DOTA-AMA-DGA-[DPhe6，Leu13-NHEt]BBN（6-13）），BBN去除最后一个氨基酸后，先通过乙酰胺化法偶联得到[DPhe6，Leu13-NHEt]BBN（6-13），然后再偶联对氨基甲基苯胺-二甘醇酸（AMA-DGA）连接子和螯合剂DOTA得到SB3[12]。第二种是RM2（DOTA-Pip-[DPhe6，Sta13，Leu14-NH2]BBN（6-14））。在BBN（7-14）序列中，二肽Sta13-Leu14-NH2（Sta，4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸）取代了c端Leu13-Met14-NH2得到[DPhe6，Sta13，Leu14-NH2]BBN（6-14），然后偶联带正电荷的Pip（4-氨基-1-羧甲基-哌啶）连接剂和螯合剂DOTA，最终可得到RM2[13]。第三种是RM26（NOTA-PEG3-[DPhe6，Sta13，Leu14-NH2]BBN（6-14）），将RM2中的DOTA替换成NOTA，并通过PEG3连接子偶联[DPhe6，Sta13，Leu14-NH2]BBN（6-14）得到RM26[14]。第四种是AR（PEG4-[DPhe6，Sta13，Leu14-NH2]BBN（6-14）），它可通过将RM26中的NOTA-PEG3替换成PEG4得到[15]。

1.2" 基于GPR开发的PET分子探针

GRP的c端片段对GRPR具有亲和力，因此，GRP（20-25）常被用作靶向GRPR的多肽序列。NeoBOMB1（DOTA-AMA-DGA-[DPhe19， Gln20， His25-NHR]GRP（20-25））是一种有代表性的基于GPR的GRPR拮抗剂，用连接基团DOTA-AMA-DGA偶联[DPhe19， Gln20，His25‑NHR]GRP（20‑25）可以得到［16‑18］ 。基于NeoBOMB1，有研究者对其进行化学修饰，使其适应于治疗应用，产生了ProBOMB1（ProBOMB1，DOTA‑pABzA‑DIG‑D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-ψ-Pro-NH2 ）［19］ 。但是，基于GRP的GRPR激动剂尚未见报道。

2" 新型GRPR靶向PET分子探针的肿瘤显像

2.1" 前列腺癌显像研究

过去十年间，前列腺特异性膜抗原（PSMA）和GRPR是前列腺癌中两个最受欢迎的靶点，它们都在前列腺癌上高表达。PSMA已被证明是前列腺癌诊断和治疗的潜在靶点［20］ 。然而，一项关于1256例患者PSMA成像的Meta分析报告称，PSMA检测前列腺癌的敏感性为70%，检测淋巴结转移的敏感性为61%［21］ ，即前列腺癌PSMA靶向成像的敏感性还远不够高。

近年来，有关前列腺癌中靶向GRPR的PET显像成为研究热点。有学者合成了一种靶向GRPR分子探针64Cu-NOTA-8-Aoc-BBN（7-14）NH2，并且在前列腺癌小鼠模型中证明该探针对GRPR具有很高的选择性和亲和力，体内和体外动力学稳定性非常高，产生了高对比度、高质量的PET图像［22］ 。一项临床前研究比较了44Sc-NODAGA-AMBA和68Ga-NODAGA-AMBA在前列腺癌异种移植小鼠的显像效果，显示44Sc标记探针有着更高的摄取，有望成为一种新型有价值的放射示踪剂［23］ 。一项关于原发性前列腺癌的68Ga-SB3 PET/CT成像的I期研究指出GRPR拮抗剂68Ga-SB3具有良好的成像质量，在原发性前列腺癌患者中使用是安全的，同时其对早期前列腺癌也有很高的敏感度［24］ 。同时另一项临床研究报道68Ga-SB3 PET/CT显示了约50%的进展期和转移性前列腺癌患者的病变，预期在原发性前列腺癌患者中，病变显示数量会更高［12］ 。以上两项研究说明68Ga-SB3可以作为一种有吸引力的工具，用于前列腺癌的分期和监测。一项研究对15例前列腺癌根治术前患者行68Ga-RM2 PET检查，14例（93%）发现至少有一个与肿瘤病理表现相对应的68Ga-RM2摄取增加的病灶，提示68Ga-RM2 PET检查结果与组织病理之间一致性［25］ 。同时，研究表明68Ga-RM2 PET/CT也有助于定位前列腺癌复发［26］ 。有学者合成了一种新型靶向GRPR PET示踪剂64Cu-DOTHA2-PEG-RM26，并在前列腺癌模型小鼠中评估了其显像潜力，结果证实了前列腺癌对该示踪剂具有高特异性摄取，可以通过PET显示出肿瘤［27］ 。一项研究将68Ga-BBN与68Ga-RM26做了直接比较，发现68Ga-RM26安全有效并且优于68Ga-BBN［28］ 。也有学者报道了55Co-NOTA-PEG2-RM26，发现其在前列腺癌异种移植小鼠肿瘤病灶中高摄取，是一种很有前途的PET显像剂［29］ 。一项研究对4例新诊断前列腺癌患者进行了64Cu-CB-TE2A-AR06 PET/CT检查，64Cu-CB-TE2A-AR06展现出了非常好的成像特征［15］ 。有学者探索了一种新的GRPR拮抗剂NeoBOMB1的使用，提出68Ga或177Lu标记的NeoBOMB1具有良好的肿瘤摄取和良好的药代动力学，可用于表达GRPR的肿瘤的成像和治疗［18］ 。基于此，有研究对NeoBOMB1进行化学修饰，产生了ProBOMB1，与68Ga-ProBOMB1相比，68Ga-NeoBOMB1具有出色的GRPR成像特性，但其具有较高的胰腺摄取［30］ ；与177Lu-NeoBOMB1相比，用177Lu标记ProBOMB1作为治疗剂使用，尽管其具有更低的胰腺摄取和更快的清除速度的优势，但肿瘤保留率较低［19］ 。因此，NeoBOMB1和ProBOMB1应当在胰腺低摄取和肿瘤高保留率方面得到进一步优化。

近年来也有文献提出双特异性异二聚体分子概念，即同时针对PSMA和GRPR两个靶点，可能显著改善前列腺癌的成像和治疗［20］ 。有研究用18F标记NOTA-GRPR-PSMA后对前列腺癌患者进行PET检查，结果显示了该探针具有同时靶向PSMA和GRPR用于前列腺癌成像的潜力［31］ 。另一项研究设计并合成了双特异性二聚体Glu-urea-Lys（Ahx）-HBED-CC-BZH3，并用68Ga标记后研究了其体内靶向性，研究结果显示该PET 示踪剂在体内和体外均对PSMA和GRPR受体具有双特异性，并且提出双靶点探针可能会提高诊断敏感性和治疗效率［32］ 。一项研究报道了靶向GRPR/PSMA PET分子探针64Cu-[DUPA-6-Ahx-（NODAGA）-5-ava-BBN（7-14）NH2]，但是前列腺癌和GRPR/PSMA阳性组织的摄取和保留并不优于其他已报道的同类探针［33］ 。此后，该研究团队又开发出了3种具有相同分子设计的异质二聚体，它们在前列腺癌成像中都显示出了很有前景的结果［34-36］ 。相较于GRPR激动剂，GRPR拮抗剂对于人体的不良反应少，近年来也有研究者基于此开发出来许多新型PET分子探针，例如125I-BO530［37］ 、111In/68Ga-BQ7800［38］ 、111In-BQ7812［39］ 等。

2.2" 乳腺癌显像研究

乳腺癌是全世界女性最常见的癌症。针对乳腺癌细胞上过表达的分子标记物的受体靶向核成像为乳腺癌成像提供了一种敏感和特异的方法。目前，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）、生长抑素受体（SSTRs）、GRPR等靶向的分子探针陆续被开发［40］ 。文献报道，GRPR在62%～96%的原发性乳腺癌上过表达［41］ 。一项研究评估了64Cu-NO2A-8-Aoc-BBN（7-14）NH2特异性靶向小鼠乳腺癌异种移植肿瘤的能力，得到了小鼠GRPR阳性乳腺癌异种移植肿瘤的高质量PET图像，并且药代动力学分析也验证了67Cu-NO2A-8-Aoc-BBN（7-14）NH2对GRPR阳性异种移植肿瘤小鼠的治疗效果［42］ 。有研究使用68Ga-AMBA和18F-FDG进行乳腺癌的临床前PET成像，并研究他莫昔芬治疗对肿瘤摄取示踪剂的影响，结果显示在他莫昔芬治疗前后，68Ga-AMBA的PET图像有显著变化，而使用18F-FDG无法明确评估他莫昔芬治疗的效果。因此，该研究认为68Ga-AMBA在乳腺癌模型中比传统示踪剂18F-FDG更适用于可视化和监测激素治疗的反应［17］ 。与前列腺癌中的研究结果相同，68Ga-SB3 PET/CT也显示约50%的进展期和转移性乳腺癌患者的病变［12］ 。一项研究评估了68Ga-RM2在乳腺癌中PET成像价值，结果显示68Ga-RM2在乳腺癌病灶中摄取强烈增加，并且这些病灶ER和PR均为阳性，表明68Ga-RM2 PET/CT是一种很有前途的ER阳性乳腺癌的成像方法［13］ 。有学者又利用68Ga-RM2评估了预治疗ER阳性乳腺癌和疑似转移患者的肿瘤显像情况后，认为68Ga-RM2可用于治疗前转移性乳腺癌的分期［43］ 。一项前瞻性研究纳入了35例确诊患有乳腺癌的女性，并利用68Ga-NOTA-RM26进行PET成像，评估其在乳腺癌中的价值，发现68Ga-NOTA-RM26在病灶中高摄取，但是其诊断效能与ER表达（P=0.006）和月经状态（P=0.019）相关，因此避开生理期可提高其检测能力［44］ 。也有研究探索了67Ga-NeoBOMB1在乳腺癌模型中的应用，发现67Ga-NeoBOMB1可成功靶向GRPR阳性小鼠乳腺癌，具有良好的临床转化前景［17］ 。

2.3" 脑胶质母细胞瘤显像研究

多形性胶质母细胞瘤属于WHO Ⅳ级胶质瘤，是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，占所有恶性胶质瘤的近70%。目前的标准治疗是基于手术切除和放疗联合烷基化剂替莫唑胺化疗。然而，继发性耐药性使得患者的中位总生存期只有12～15月［45］ 。一项来自胶质瘤患者的术中样本的免疫组化染色显示，所有样本均为GRPR阳性［3］ 。因此，GRPR有望成为胶质瘤潜在的新分子靶点。目前已有靶向GRPR的PET探针已被开发以满足这一目的。有学者设计合成了一种靶向GRPR PET示踪剂68Ga-NOTA-Aca-BBN（7-14），并在一项研究中，招募了4位健康志愿者和12位确诊胶质瘤的患者，在注射68Ga-BBN后进行全身PET/CT检查，检查结果显示68Ga-BBN在所有健康志愿者中耐受性良好，无不良症状，在胶质瘤病灶中显著高摄取，因此，研究认为68Ga-BBN有望在胶质瘤的病变检测、筛查和治疗反应监测中发挥重要作用。这为进一步GRPR靶向治疗胶质瘤提供影像学指导的潜力［46］ 。基于此，该研究团队后续又通过一项研究评估了68Ga-NOTA-Aca-BBN在8例儿童视神经胶质瘤中的成像，以及PET/MRI成像引导的手术导航的可行性，研究结果显示8例患者的11个病灶（100%）均显示明显的68Ga-NOTA-Aca-BBN（7-14）摄取，与周围正常脑组织对比良好，同时这项前瞻性研究也显示了68Ga-BBN PET用于视神经胶质瘤患儿肿瘤检测和定位的可行性，可能有助于协助症状严重的患者进行手术［47］ 。目前，在脑胶质瘤中靶向GRPR PET分子探针并不多，但是现有研究表明其有望在脑胶质瘤的病变检测、患者筛查和靶向治疗中发挥重要作用。

2.4" 其他肿瘤显像研究

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。一项研究分析了200例非小细胞肺癌和38例小细胞肺癌中GRPR的免疫组化表达，结果显示非小细胞肺癌的GRPR表达率为62.5%，而小细胞肺癌的GRPR表达率为52.62%，而且在非小细胞肺癌中，腺癌病例和进展期患者的高表达百分比有更高的趋势［48］ ，这表明GRPR可能是肺癌尤其是进展期肺癌的潜在分子靶点。有研究探讨了99mTc标记双靶向GRPR和αvβ3多肽RGD-BBN能否用于SPECT/CT对肺癌的无创检测，评估了99mTc-HYNIC-RGD-BBN在Lewis肺癌小鼠模型中的靶向能力和安全性，结果显示99mTc-RGD-BBN能够成功地检测皮下和肺转移的Lewis肺癌，并具有良好的生物安全性，能够区分肿瘤和炎症。因此，该研究认为99mTc-RGD-BBN是一种有前景的非侵入性检测肺癌的显像剂［49］ 。

一项研究对26例胃、小肠、阑尾和结肠的类癌进行了GRPR免疫组化检测，发现在正常的胃肠道上皮细胞中，GRPR的表达很少，主要集中在胃窦。然而，在胃肠类癌肿瘤（GIST）中，GRPR的表达明显增加［50］ 。一项I/IIa期临床试验招募了9例晚期GIST患者，在注射68Ga-NeoBOMB1后，在多时间点进行全身PET/CT检查，检查结果显示6例患者在至少1个肿瘤病变处可见放射性示踪剂摄取，37个肿瘤病变中有17个表现出显著的68Ga-NeoBOMB1摄取，并提出68Ga-NeoBOMB1可用于GIST PET/CT成像，但是，患者数量有限成为了该研究的局限性［51］ 。

另一项研究评估了靶向GRPR PET分子探针68Ga-BZH3在胰腺癌小鼠异种移植模型中的成像情况，结果显示，68Ga-BZH3能够明确地定位肿瘤组织，并且在体内的清除速度快，显示了68Ga-BZH3对荷瘤小鼠模型的诊断潜力［52］ 。

3" 小结

GRPR是一种在多种肿瘤中过度表达的泛癌靶点，包括前列腺癌、乳腺癌、脑胶质瘤等。利用靶向GRPR PET分子探针可以实现对这些肿瘤的更准确诊断和治疗。在肿瘤诊断方面，相比传统的影像学检查，GRPR PET分子探针可以帮助医生更准确地评估肿瘤的分布、大小和活动水平，从而帮助医生做出更精准的诊断。在肿瘤治疗方面，GRPR PET分子探针还可以用于指导治疗方案的制定，通过观察肿瘤的GRPR表达情况，医生可以更好地选择合适的靶向治疗药物或利用177Lu进行靶向放射性核素治疗。此外，GRPR PET分子探针还可以用于监测治疗效果，及时评估肿瘤对治疗的反应，指导后续治疗计划的调整。总的来说，新型靶向GRPR PET分子探针在肿瘤诊断和治疗中的应用有望提高肿瘤患者的诊疗水平，实现更加精准的个体化治疗，为患者带来更好的预后和生存质量。

近年来，应用于GRPR阳性人类肿瘤显像的放射性核素标记BBN和GRP类似物的研究已经取得了重大突破。首先是放射配体从GRPR激动剂到GRPR拮抗剂的转变，这很好的解决了靶向GRPR PET分子探针的生物安全性问题。其次，目前大多数肽放射配基在N端直接或间接携带放射金属螯合物，因此降低了多肽对蛋白降解的敏感性，从而提高了多肽在体内的代谢稳定性。这些关键的突破对于GRPR阳性肿瘤的PET显像研究至关重要。

近年来，一些研究也报道了具有代表性的异源二聚体放射配基，如靶向GRPR和PSMA的异源二聚体、靶向GRPR和αvβ3的异源二聚体等，它们通过肿瘤显像极大提高了GRPR阳性肿瘤的诊断准确性和灵敏度。虽然其应用仍处于早期阶段，但是已经在多项研究中显示出了巨大的诊疗潜力，因此，未来应该开发更多的双靶点异源二聚体，用于分子成像和治疗应用。

参考文献：

［1］" "Patel O， Shulkes A， Baldwin GS. Gastrin-releasing peptide and cancer［J］. Biochim Biophys Acta， 2006， 1766（1）： 23-41.

［2］" "Rurarz BP， Bukowczyk M， Gibka N， et al. Nanostrategies for therapeutic and diagnostic targeting of gastrin‑releasing peptide receptor［J］. Int J Mol Sci， 2023， 24（4）： 3455.

［3］" "Flores DG， Meurer L， Uberti AF， et al. Gastrin-releasing peptide receptor content in human glioma and normal brain［J］. Brain Res Bull， 2010， 82（1/2）： 95-8.

［4］" "Jensen RT， Battey JF， Spindel ER， et al. International Union of Pharmacology. LXVIII. Mammalian bombesin receptors： nomenclature， distribution， pharmacology， signaling， and functions in normal and disease states［J］. Pharmacol Rev， 2008， 60（1）： 1-42.

［5］" "Cornelio DB， Roesler R， Schwartsmann G. Gastrin-releasing peptide receptor as a molecular target in experimental anticancer therapy［J］. Ann Oncol， 2007， 18（9）： 1457-66.

［6］" "吴琬璐， 方向明， 陈宏伟. 乳腺癌分子成像研究进展［J］. 国际医学放射学杂志， 2017， 40（1）： 68-75.

［7］" "Prignon A， Nataf V， Provost C， et al. 68Ga-AMBA and 18F-FDG for preclinical PET imaging of breast cancer： effect of tamoxifen treatment on tracer uptake by tumor［J］. Nucl Med Biol， 2015， 42（2）： 92-8.

［8］" "Shrivastava A， Wang SH， Raju N， et al. Heterobivalent dual-target probe for targeting GRP and Y1 receptors on tumor cells［J］. Bioorg Med Chem Lett， 2013， 23（3）： 687-92.

［9］" "Fave GD， Annibale B， de Magistris L， et al. Bombesin effects on human GI functions［J］. Peptides， 1985， 6（Suppl 3）： 113-6.

［10］ Maina T， Nock BA， Kulkarni H， et al. Theranostic prospects of gastrin-releasing peptide receptor-radioantagonists in oncology［J］. PET Clin， 2017， 12（3）： 297-309.

［11］ Baum R， Prasad V， Mutloka N， et al. Molecular imaging of bombesin receptors in various tumors by 68Ga AMBA PET/CT： first results［J］. J Nucl Med， 2007， 48（S2）： 79.

［12］ Maina T， Bergsma H， Kulkarni HR， et al. Preclinical and first clinical experience with the gastrin-releasing peptide receptor-antagonist 68Ga SB3 and PET/CT［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2016， 43（5）： 964-73.

［13］ Stoykow C， Erbes T， Maecke HR， et al. Gastrin-releasing peptide receptor imaging in breast cancer using the receptor antagonist 68Ga-RM2 and PET［J］. Theranostics， 2016， 6（10）： 1641-50.

［14］ Varasteh Z， Rosenström U， Velikyan I， et al. The effect of mini-PEG‑based spacer length on binding and pharmacokinetic properties of a 68Ga-labeled NOTA‑conjugated antagonistic analog of bombesin［J］. Molecules， 2014， 19（7）： 10455-72.

［15］ Wieser G， Mansi R， Grosu AL， et al. Positron emission tomography （PET） imaging of prostate cancer with a gastrin releasing peptide receptor antagonist： from mice to men［J］. Theranostics， 2014， 4（4）： 412-9.

［16］" Nock BA， Kaloudi A， Lymperis E， et al. Theranostic perspectives in prostate cancer with the gastrin‑releasing peptide receptor antagonist NeoBOMB1： preclinical and first clinical results［J］. J Nucl Med， 2017， 58（1）： 75-80.

［17］ Kaloudi A， Lymperis E， Giarika A， et al. NeoBOMB1， a GRPR-antagonist for breast cancer theragnostics： first results of a preclinical study with 67Ga NeoBOMB1 in T-47D cells and tumor-bearing mice［J］. Molecules， 2017， 22（11）： 1950.

［18］ Dalm SU， Bakker IL， de Blois E， et al. 68Ga/177Lu-NeoBOMB1， a novel radiolabeled GRPR antagonist for theranostic use in oncology［J］. J Nucl Med， 2017， 58（2）： 293-9.

［19］ Rousseau E， Lau J， Zhang ZX， et al. Comparison of biological properties of 177Lu-ProBOMB1 and 177Lu-NeoBOMB1 for GRPR targeting［J］. J Labelled Comp Radiopharm， 2020， 63（2）： 56-64.

［20］ Liolios C， Sachpekidis C， Schäfer M， et al. Bispecific radioligands targeting prostate-specific membrane antigen and gastrin-releasing peptide receptors on the surface of prostate cancer cells［J］. J Labelled Comp Radiopharm， 2019， 62（8）： 510-22.

［21］ von Eyben FE， Picchio M， von Eyben R， et al. 68Ga-labeled prostate-specific membrane antigen ligand positron emission tomography/computed tomography for prostate cancer： a systematic review and meta-analysis［J］. Eur Urol Focus， 2018， 4（5）： 686-93.

［22］ Prasanphanich AF， Nanda PK， Rold TL， et al. 64Cu-NOTA-8-Aoc-BBN（7-14）NH2] targeting vector for positron-emission tomography imaging of gastrin-releasing peptide receptor-expressing tissues［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2007， 104（30）： 12462-7.

［23］ Kálmán‑Szabó I， Szabó JP， Arató V， et al. PET probes for preclinical imaging of GRPR-positive prostate cancer： comparative preclinical study of 68Ga-NODAGA-AMBA and 44Sc-NODAGA-AMBA［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（17）： 10061.

［24］ Bakker IL， Fröberg AC， Busstra MB， et al. GRPr antagonist 68Ga-SB3 PET/CT imaging of primary prostate cancer in therapy-Naïve patients［J］. J Nucl Med， 2021， 62（11）： 1517-23.

［25］ Fassbender TF， Schiller F， Mix M， et al. Accuracy of 68Ga-RM2-PET/CT for diagnosis of primary prostate cancer compared to histopathology［J］. Nucl Med Biol， 2019， 70： 32-8.

［26］ Wieser G， Popp I， Christian Rischke H， et al. Diagnosis of recurrent prostate cancer with PET/CT imaging using the gastrin-releasing peptide receptor antagonist 68Ga‑RM2： preliminary results in patients with negative or inconclusive 18Fluoroethylcholine-PET/CT［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2017， 44（9）： 1463-72.

[27] Mansour N， Paquette M， Ait-Mohand S， et al. Evaluation of a novel GRPR antagonist for prostate cancer PET imaging： 64Cu-DOTHA2-PEG-RM26［J］. Nucl Med Biol， 2018， 56： 31-8.

［28］ Zhang JJ， Niu G， Fan XR， et al. PET using a GRPR antagonist 68Ga-RM26 in healthy volunteers and prostate cancer patients［J］. J Nucl Med， 2018， 59（6）： 922-8.

［29］ Mitran B， Thisgaard H， Rosenström U， et al. High contrast PET imaging of GRPR expression in prostate cancer using cobalt-labeled bombesin antagonist RM26［J］. Contrast Media Mol Imaging， 2017， 2017： 6873684.

［30］ Lau J， Rousseau E， Zhang ZX， et al. Positron emission tomography imaging of the gastrin-releasing peptide receptor with a novel bombesin analogue［J］. ACS Omega， 2019， 4（1）： 1470-8.

［31］ Ye SM， Li HS， Hu KZ， et al. Radiosynthesis and biological evaluation of 18F-labeled bispecific heterodimer targeted dual gastrin-releasing peptide receptor and prostate-specific membrane antigen for prostate cancer imaging［J］. Nucl Med Commun， 2022， 43（3）： 323-31.

［32］ Eder M， Schäfer M， Bauder-Wüst U， et al. Preclinical evaluation of a bispecific low-molecular heterodimer targeting both PSMA and GRPR for improved PET imaging and therapy of prostate cancer［J］. Prostate， 2014， 74（6）： 659-68.

［33］ Bandari RP， Jiang ZR， Reynolds TS， et al. Synthesis and biological evaluation of copper-64 radiolabeled[DUPA-6-Ahx-（NODAGA）-5-Ava-BBN（7-14）NH2]， a novel bivalent targeting vector having affinity for two distinct biomarkers （GRPr/PSMA） of prostate cancer［J］. Nucl Med Biol， 2014， 41（4）： 355-63.

［34］ Liolios C， Schäfer M， Haberkorn U， et al. Novel bispecific PSMA/GRPr targeting radioligands with optimized pharmacokinetics for improved PET imaging of prostate cancer［J］. Bioconjug Chem， 2016， 27（3）： 737-51.

［35］ Escudero-Castellanos A， Ocampo-García B， Ferro-Flores G， et al. Synthesis and preclinical evaluation of the 177Lu-DOTA-PSMA（inhibitor）‑Lys3‑bombesin heterodimer designed as a radiotheranostic probe for prostate cancer［J］. Nucl Med Commun， 2019， 40（3）： 278-86.

［36］ Mendoza-Figueroa MJ， Escudero-Castellanos A， Ramirez-Nava GJ， et al. Preparation and preclinical evaluation of 68Ga-iPSMA-BN as a potential heterodimeric radiotracer for PET-imaging of prostate cancer［J］. J Radioanal Nucl Chem， 2018， 318（3）： 2097-105.

［37］ Abouzayed A， Yim CB， Mitran B， et al. Synthesis and preclinical evaluation of radio-iodinated GRPR/PSMA bispecific heterodimers for the theranostics application in prostate cancer［J］. Pharmaceutics， 2019， 11（7）： 358.

［38］ Mitran B， Varasteh Z， Abouzayed A， et al. Bispecific GRPR-antagonistic anti-PSMA/GRPR heterodimer for PET and SPECT diagnostic imaging of prostate cancer［J］. Cancers， 2019， 11（9）： 1371.

［39］Lundmark F， Abouzayed A， Rinne SS， et al. Preclinical characterisation of PSMA/GRPR-targeting heterodimer 68Ga-BQ7812 for PET diagnostic imaging of prostate cancer： a step towards clinical translation［J］. Cancers， 2023， 15（2）： 442.

［40］ Dalm S， Verzijlbergen J， De Jong M. Review： receptor targeted nuclear imaging of breast cancer［J］. Int J Mol Sci， 2017， 18（2）： 260.

［41］ Reubi JC， Wenger S， Schmuckli-Maurer J， et al. Bombesin receptor subtypes in human cancers： detection with the universal radioligand 125I-[D-TYR（6）， beta-ALA（11）， PHE（13）， NLE（14）] bombesin（6-14）［J］. Clin Cancer Res， 2002， 8（4）： 1139-46.

［42］ Prasanphanich AF， Retzloff L， Lane SR， et al. In vitro and in vivo analysis of 64Cu-NO2A-8-Aoc-BBN（7-14）NH（2）： a site-directed radiopharmaceutical for positron-emission tomography imaging of T-47D human breast cancer tumors［J］. Nucl Med Biol， 2009， 36（2）： 171-81.

［43］ Michalski K， Kemna L， Asberger J， et al. Gastrin-releasing peptide receptor antagonist 68Ga RM2 PET/CT for staging of pre-treated， metastasized breast cancer［J］. Cancers， 2021， 13（23）： 6106.

［44］ Zang J， Mao F， Wang H， et al. 68Ga-NOTA-RM26 PET/CT in the evaluation of breast cancer： a pilot prospective study［J］. Clin Nucl Med， 2018， 43（9）： 663-9.

［45］ Menegotto PR， da Costa Lopez PL， Souza BK， et al. Gastrin-releasing peptide receptor knockdown induces senescence in glioblastoma cells［J］. Mol Neurobiol， 2017， 54（2）： 888-94.

［46］" Zhang JJ， Li DL， Lang LX， et al. 68Ga-NOTA-aca-BBN（7-14） PET/CT in healthy volunteers and glioma patients［J］. J Nucl Med， 2016， 57（1）： 9-14.

［47］ Zhang JJ， Tian YJ， Li DL， et al. 68Ga-NOTA-Aca-BBN（7-14） PET imaging of GRPR in children with optic pathway glioma［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2019， 46（10）： 2152-62.

［48］ Mattei J， Achcar RD， Cano CH， et al. Gastrin-releasing peptide receptor expression in lung cancer［J］. Arch Pathol Lab Med， 2014， 138（1）： 98-104.

［49］ Liu ZF， Huang JM， Dong CY， et al. 99mTc-labeled RGD-BBN peptide for small-animal SPECT/CT of lung carcinoma［J］. Mol Pharm， 2012， 9（5）： 1409-17.

［50］ Scott N， Millward E， Cartwright EJ， et al. Gastrin releasing peptide and gastrin releasing peptide receptor expression in gastrointestinal carcinoid tumours［J］. J Clin Pathol， 2004， 57（2）： 189-92.

［51］ Gruber L， Decristoforo C， Uprimny C， et al. Imaging properties and tumor targeting of 68Ga-NeoBOMB1， a gastrin-releasing peptide receptor antagonist， in GIST patients［J］. Biomedicines， 2022， 10（11）： 2899.

［52］ Schuhmacher J， Zhang HW， Doll J， et al. GRP receptor-targeted PET of a rat pancreas carcinoma xenograft in nude mice with a 68Ga-labeled bombesin（6-14） analog［J］. J Nucl Med， 2005， 46（4）： 691-9.

（编辑：林" 萍）