人工半月板支架的分子生物与影像学研究进展

摘要：半月板作为保持膝关节生物力学平衡的重要结构，其再生能力却极为有限。对于不可修复的半月板损伤，传统半月板切除术和同种异体半月板移植都存在局限性。因此基于组织工程的人工半月板支架似乎具有广阔的前景。然而，半月板各向异性的复杂结构、困难的再生过程以及特殊的生物力学性能等诸多挑战仍然是临床应用的障碍。本综述旨在从半月板解剖、生理着手，结合目前半月板损伤的治疗策略，总结人工半月板支架的分子生物学研究进展，以及影像学手段在半月板移植中的应用，以考量其在半月板组织工程中的应用前景及面临的临床转化难题。

关键词：半月板支架；影像学评估；半月板移植；组织工程

Advances in molecular biology and imaging of artificial meniscal scaffolds

LI Shun， YANG Ye， ZHANG Xintao

Department of Sports Medicine and Rehabilitation， Peking University Shenzhen Hospital， Shenzhen 518036， China

Abstract： The meniscus， an important structure for maintaining the biomechanical balance of the knee， has an extremely limited regenerative capacity. In cases of irreparable meniscus injuries， both conventional meniscectomy and meniscus implantation have their limitations. Therefore， artificial meniscus scaffolds based on tissue engineering appear to be promising. However， many challenges such as the complex structure of meniscal anisotropy， the difficult regeneration process and specific biomechanical properties remain barriers to clinical application. The aim of this review is to summarize the progress of molecular biology research on artificial meniscal scaffolds and the application of imaging tools in meniscal transplantation， starting from the anatomy and physiology of the meniscus， and in conjunction with the current therapeutic strategies for meniscus injuries， to consider the prospects for their application in meniscal tissue engineering and the clinical translational challenges they face.

Keywords： meniscal scaffolds; imaging assessment; meniscal transplantation; tissue engineering

半月板是膝关节中的重要结构，有着压力负荷传递、减震、关节润滑和营养等功能，在保持膝关节生物力学平衡方面发挥着关键作用[1]。因此，半月板损伤会影响膝关节的力学平衡，其平衡被打破会逐渐导致软骨破坏，最终引发骨关节炎（OA）。不幸的是，半月板的损伤却很常见，且大多数都无法自愈，尤其是再生能力极其有限的内部无血管区域。根据既往流行病学数据，半月板损伤的发病率为12%～14%，患病率为61/10万人［2］。

目前对于不可修复的半月板损伤，有希望重建半月板力学平衡的临床治疗方法仅有半月板移植术［3］，包括同种异体半月板移植（MAT）以及人工半月板移植。而同种异体半月板移植存在诸多局限性，例如匹配度差、供体稀少以及潜在的免疫风险［4］，因此基于组织工程和再生医学的人工半月板似乎是更具创新的策略。近40年来，国外有多款人工半月板陆续开展临床实验，且有研究报道其改善了半月板切除术后患者的临床疗效［5］。但仍有不少缺陷和技术难题：植入物的尺寸匹配及个性化定制难以实现，植入物不会诱导半月板再生，阻止OA进展的能力尚未得到证实，使用关节镜方法很难将其正确放置在缺损处，合成植入物的修剪、缝合以及牢靠的固定困难等问题［6］。因此，本综述聚焦于这一临床困境，总结目前人工半月板支架的分子生物与影像学研究进展，在体内和体外的应用及其局限性，以评估它们在半月板组织工程中的应用潜力，讨论半月板支架的当前挑战和未来前景。

1" 半月板解剖、生理及相关临床治疗策略

半月板是位于股骨髁和胫骨平台之间的一对新月形纤维软骨垫，具有多种功能，如分散负荷、吸收冲击、维持稳定以及润滑和营养软骨［1］。刚出生时，半月板是一个完全血管化的组织，而随着半月板的成熟，血管化程度会逐渐降低，由此将半月板分为3个不同的区域：外围红色区域、内部无血管白色区域以及中间的红-白区［7］。不同的血管化程度决定了血供的丰富与否，进而导致了半月板愈合能力的差异，因此内部白区很容易受到不可修复的退行性或创伤性损伤［8］。

半月板在维持膝关节正常力学平衡和功能方面起着至关重要的作用，这基于半月板特殊的机械性能，尤其是在拉伸性能上，无论是内区还是外区其模量都是兆帕级［9］。半月板的特殊机械性能主要由其高度空间定向，即圆周放射状排列的胶原纤维决定［10］，因此有研究发现，其拉伸强度在很大程度上取决于纤维对拉伸轴的取向［11］。

半月板损伤后往往会使膝关节进展至OA，因为半月板机械支撑的丧失会导致关节软骨的应力急剧增加，导致软骨损伤和软骨下骨改变［12］。根据半月板损伤的不同类型有相应的治疗选择，包括保守治疗、半月板修复术、部分或完全半月板切除术和半月板植入术［6］。半月板切除术后，因为关节面的接触面积显著减少，接触压力大大增加［13］。而半月板移植已成为一种公认的治疗方法，适用于相对年轻、关节稳定且最多为早期膝关节OA的患者［14］。半月板异体移植物可通过外周缝合固定到位，而骨桥或骨栓固定结合外周缝合是首选方法［15］。短期内，同种异体半月板移植可改善膝关节功能并减轻疼痛［16］，然而，半月板同种异体移植会经历一个有害的重塑过程，植入的半月板最终会坏死，因此从长远来看，这种治疗方法并不能治愈疾病［17］。

2" 基于组织工程的人工半月板支架

组织工程技术通常涉及支架、细胞以及生化和力学等刺激来创建工程组织［18］，这三个主要组成部分的不同变化形成了许多组合，在众多领域广泛研究并取得了一些有前景的进展。

材料选择是支架的基础，而对于半月板支架而言，天然和合成聚合物及两者组合，因聚合物良好的性能，一直以来都是研究的热点。天然聚合物与合成聚合物各有其优劣势，一方面，天然聚合物如胶原蛋白、丝素蛋白和壳聚糖等，具有出色的生物相容性、可加工性和类似细胞外基质（ECM）的性质，但却受到机械性能差和降解不可调控等因素的限制［19］。而另一方面，具有良好机械性能、简单制造方法和可调控降解的合成聚合物对细胞的亲和力却相对较低，需要通过生物分子的修饰或加入各类生长因子来提高其生物活性［1］。因此，学者们开展了大量研究探讨混合聚合物支架的治疗效果，这种支架结合了两种或两种以上天然聚合物和合成聚合物的优点，理论上能够同时实现生物力学特性和生物活性［20］。

细胞是组织工程中的重要角色，半月板组织工程中的干细胞、祖细胞、多能细胞来源可以从各种组织中获得，包括骨髓、滑膜和脂肪组织［21］；另一大类细胞来源于成熟的结缔组织，如半月板和软骨［22］。生化刺激也在半月板支架中发挥着重要作用，包括各种生长因子，如血小板衍生生长因子、转化生长因子-β和成纤维细胞生长因子等，且已显示出促进半月板再生的功效［23］。另一方面，半月板组织工程中生物力学刺激的重点和难点是重建半月板组织的各向异性［18］。有研究团队利用生物力学和生物化学刺激，诱导纤维软骨细胞分化的空间调节，从而在半月板支架中形成生理性各向异性［24］。

另外，半月板支架还需要一个有利于细胞粘附、细胞增殖和基质合成的微环境［25］。生物材料的设计和制造应模仿半月板再生过程中天然ECM的生物力学和成分［26］。并且，加工技术应具有足够的便利性和通用性，同时考虑到半月板的个体差异，3D打印技术或许是未来满足临床定制需要的不错选择。3D打印能够制造出所设计形状和结构的部件，从而准确构建特定的三维分层结构［27］，克服了传统三维支架制造方法的局限性。随着3D打印技术的进一步发展，能够打印出含有细胞材料的三维生物打印方法成为了近年来的研究热点，该技术可以打印包裹在水凝胶中的细胞或细胞播种微载体制成的生物墨水等［28］，这也代表着该技术进入了组织工程和再生医学领域。

3" 影像学技术在半月板移植中的应用

3.1" 术前评估

术前评估对半月板移植至关重要，包括对半月板尺寸测定和并发损伤等进行评估。半月板移植对于尺寸的匹配精确度要求较高，过小的移植物容易因较高的生物力学负荷而早期失效，而过大的移植物则可能会导致关节软骨的损伤。有研究报道移植物与原生半月板的尺寸差距应至少小于10%，否则可能会影响长期功能和移植物存活［29］。术前可通过X光片、CT、MRI和测量人体数据来评估患者膝关节的大小。有研究者进行了这几种评估方式的对比［30］，发现X光片对半月板矢状面尺寸的评估与CT或MRI相比无明显差异。但在冠状面的准确性则较差。另外有研究发现，X光片往往会高估外侧半月板的尺寸，人体测量技术则高估了几乎所有样本的宽度，而MRI则能够较为准确的测量出半月板的真实尺寸［31］。该研究还指出，使用改进的Yoon方法进行X光片评估也能获得较为准确的数据，且相对于MRI具有一定的经济优势。半月板通常是左右对称的，若患侧半月板因损伤较大而无法进行精确测量的情况下，可使用对侧膝关节的磁共振成像［32］。

同时，由于半月板损毁伤患者并发膝关节韧带、软骨相关损伤的概率较高，术前对膝关节进行细致的评估，对半月板移植手术的规划相当重要［33］。是否应进行半月板移植，或分期手术进行治疗效果更佳。包括半月板撕裂类型和程度，关节软骨损伤的程度和范围，是否存在不稳定的关节软骨，韧带损伤的部位、数量以及韧带残端质量等需要关注的指标。评估关节软骨损伤的程度和范围对评估是否适合进行半月板移植很重要，因为严重的软骨退变可能会增加半月板移植后变性、撕裂和挤压的风险，因此术前应为患者进行磁共振检查［34］。

3.2" 术后评估

对于半月板移植术后评估，近年来的临床研究通常采用X光片联合MRI检查评估关节退化和移植物情况，X光片在评估关节间隙宽度方面有一定优势，而MRI则能够更准确的评估移植物［35-38］。半月板同种异体移植物术后磁共振成像通常会显示信号强度增加，但只要信号强度未达到液体的强度，就没有临床意义［39］。MAT术后信号强度的变化与半月板撕裂愈合的时间和MAT术后细胞重新填充的时间相一致，而这些信号变化可持续6个月或更久。有研究发现在2年的临床随访中，这些信号变化与功能结果之间没有关联［40］。

在连续的磁共振成像中描述半月板移植物信号随时间变化的方向、张力和位置，有助于追踪愈合或进行性撕裂的过程，因此建议在术后1年和2年进行常规MRI评估［41］。一项回顾性研究比较了传统磁共振成像与二次关节镜检查对移植物撕裂的诊断，结果表明MRI对异体半月板后1/3和中1/3撕裂的诊断具有较高的敏感度（88%～100%）、特异度（90%～92%）和准确性（90%～95%），但对半月板移植前1/3撕裂的诊断效果较差，特异度为35%，准确性为45%［42］，明显低于二次关节镜检。

3.3" 影像技术的应用前景

如前所述，目前确定半月板大小的最常用的方法是改进的Yoon方法或MRI，但这两种方法的准确性仍有待提高[29]。因此有研究通过一种基于MRI的三维评估方法来确定半月板大小，根据对侧半月板的平均表面距离确定患侧半月板大小；研究发现这种三维磁共振成像方法可显著改善移植物选择的准确性，不仅是半月板宽度、长度、高度的准确，更在其三维形状的测量上明显改善［43］。半月板移植物与原生半月板的匹配至关重要，尽管X光片和MRI已广泛应用于术前评估，但仍待有进一步改进的方法提高其准确度，为半月板移植物的选择提供更为精确的数据。

除了上述手段之外，也有研究利用US监测半月板移植术后的治疗效果［44］。该研究评估了术后第1年内连续US成像来预测短期失效率，对每个半月板的形状、渗出和挤压等异常情况进行了评估；得出的结论是移植6月时对移植物进行超声评估可有效确定短期失败的风险，主要与异常回声、局部持续渗出和负重时挤压等表现相关。US作为一种常用检测方法，在评估半月板损伤方面有着能媲美磁共振成像的敏感度和特异度［45］。因此在评估异体半月板和支架诱导再生的半月板方面，有较大的应用潜力。例如新兴的US模式，即剪切波弹性成像，可以通过产生剪切波来帮助确定组织的弹性或硬度，可帮助诊断不健康的组织或有受伤风险的组织［46］。已有多项研究证实，随着半月板退变程度的增加，其在剪切波弹性成像上的硬度也会增加［47-48］，这些结果表明，剪切波弹性成像可以帮助评估半月板的退化情况。另外，已有相关超声辅助关节镜手术的报道［49-50］，辅助半月板修复手术，术中使用US可辅助缝合固定。未来，在半月板移植的手术治疗中加入US可能会改善其治疗效果。

4" 展望

首先，人工半月板材料的选择仍然是一个棘手的问题，因为天然聚合物具有更好的生物相容性和内在生物活性，而合成聚合物则具有更好的机械性能。为了解决这一问题，有研究初步开发了天然和合成聚合物组合，并显示出良好的治疗效果。更重要的是，半月板组织在机械性能、细胞组成和血管化方面存在分区差异，因此半月板分区再生，也就是其各向异性的重建是另一项重大挑战。同时，大小和形状的个体化差异以及损伤类型、部位的不同也是需要克服的困难。为此，制造技术的改进，特别是3D打印技术，将有望克服这一困难。而如果聚焦于转化，考虑到目前医用生物材料走向临床的重重限制，添加生长因子或细胞来改善生物活性的支架，其转化似乎遥遥无期。因此，急需一款纯材料即能满足生物活性需求的半月板支架，为广大患者解决燃眉之急。

考虑到半月板的自我修复能力有限，目前可选择的道路有两条；其一为不可降解的人工半月板，类似于人工关节作为长期植入的移植物；其二为具有诱导半月板再生能力的可降解组织工程半月板支架，尤其是半月板的无血管区的再生。前者似乎更为容易实现，但其长期有效性仍无相关研究证实。而如果想实现诱导半月板再生则首先需要研究半月板的先天再生过程［51］。在自然愈合过程中，一旦组织受伤，内源性干细胞会对生化信号做出反应，迁移到受损部位，分化成体细胞并恢复其形态和功能［52］。然而，半月板支架的一个主要问题是，几乎所有内源性细胞都会受到周围致密ECM的阻碍，使细胞迁移变得困难［53］，而同时向支架中心的渗透也有限。因此，能够诱导细胞迁移并为细胞粘附和增殖提供合适微环境的聚合物材料有望用于半月板再生［24］。

其次，用于半月板再生的聚合物生物材料能否成功，取决于支架与体内半月板微环境的相互作用以及对愈合过程的调节作用。生物材料的免疫反应是支架植入与成功应用之间的另一大障碍。半月板损伤的特点是炎症激活和分解代谢，半月板撕裂后的滑膜炎通常会导致关节内出现轻度至中度炎症，并成为半月板切除术后关节功能障碍的预测因素［54］。因此，低免疫排斥是支架的基本要求，甚至近年来，生物材料在组织再生中的免疫调节作用也成为了关注的热点，虽然目前尚未对半月板支架中具有免疫调节功能的生物材料进行广泛研究。

最后，无论是在术前、术中还是术后，影像学评估都至关重要。精确的半月板尺寸、全面的病情评估和有效的固定技术是手术成功的关键。磁共振成像对于术前规划至关重要，同时X光片、CT也有不可或缺的辅助作用。半月板移植对于半月板尺寸匹配的苛刻也对影像学技术提出了更高的要求，有待更精确的评估方法出现。US的进一步发展也有望在术中为术者提供更多的帮助。同时还需要对半月板移植患者术后膝关节的情况进行密切随诊，MRI依然是常用的可靠检查，和关节镜检查结果存在良好的相关性。同时也有许多新技术有望在未来成功转化应用于临床，为患者提供更好的治疗效果。

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（编辑：孙昌朋）