叉头框A在肺部疾病中的研究进展

[摘要] 肺部疾病是全球范围内严重威胁人类健康的疾病之一，其发生、发展受多种因素影响，包括环境污染、吸烟、职业暴露和遗传因素等。转录因子作为调控基因表达的关键蛋白，其在肺部发育和肺部疾病中的作用受到学者广泛关注。叉头框A在肺部的形成、发育和病变过程中发挥重要作用。本文对叉头框在肺部疾病中作用的研究进展进行综述，旨在为肺部疾病的有效防治提供依据。

[关键词] 叉头框A1；叉头框A2；肺部发育；肺部疾病

[中图分类号] R563[文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.029

叉头框（forkhead box，FOX）家族因特有的翼状螺旋状DNA结合结构域而得名。截至目前，人FOX家族有50个成员，分为A～S共19个亚家族^[1]。其中，FOXA参与细胞信号转导、细胞周期和新陈代谢等多种生物学过程的调节，在生物体的发育和成熟及组织器官功能的维持中扮演至关重要的角色。研究表明，FOXA1、FOXA2与肺部的发育和功能维持关系密切。FOXA1、FOXA2的异常表达可导致肺部组织发生病变，从而在肺部疾病的发生、发展中发挥关键作用^[2]。

1FOXA1与肺部疾病

FOXA1基因定位于人染色体14q21.1区域，其编码的转录因子FOXA1在胚胎发育的关键阶段，特别是在内胚层及其衍生组织的发育过程中发挥核心作用。FOXA1由具有标志性的叉头框结构域等组成，调控目标基因的表达。FOXA1在肺部的形成、发育及正常生理功能的维持中起关键作用，可调节肺泡上皮细胞的分化和功能。FOXA1的缺失会增加支气管肺发育不良的风险，FOXA1通过激活细胞凋亡相关因子，抑制表面活性物质蛋白C等的表达，影响肺泡上皮细胞的凋亡及肺泡的形成^[3]。

FOXA1在肺部炎性疾病的发病机制中发挥重要作用，特别是在哮喘、急性肺损伤和慢性阻塞性肺病等病症中^[4-7]。FOXA1参与调节肺部的炎症反应和气道上皮细胞的修复。在哮喘中，FOXA1可抑制白细胞介素-4/13信号通路的活化^[5]。在急性肺损伤中，FOXA1通过抑制抗凋亡基因的表达，促进肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡，影响疾病进程。研究表明，调节FOXA1的表达可改善化脓性肺损伤中细胞铁死亡和线粒体功能障碍进程^[6]。FOXA1的过表达可促进细胞凋亡，加速慢性阻塞性肺部病和肺气肿进展。此外，FOXA1的表达水平与肺功能呈负相关。在严重气道阻塞患者中，肺泡和气道上皮中FOXA1的表达水平升高^[7]。FOXA1在肺癌的发生、发展和预后中扮演关键角色^[8]。研究显示，抑制FOXA1的活性可有效减缓肿瘤细胞的增殖^[9]。免疫组织化学染色结果显示，FOXA1在非小细胞肺癌、肺腺癌、肺腺鳞癌等多种病理类型肺癌中均呈阳性表达，推测FOXA1在肺癌中起普遍性作用，其活性的调节对疾病进展具有显著影响^[10-12]。此外，FOXA1通过参与转化生长因子-β、Wnt/β-连环蛋白等关键信号通路的调节，影响肺癌的发生和转移。研究进一步揭示，FOXA1通过其N端和C端的固有无序区域形成亚微米级凝聚体，这些凝聚体可结合并溶解浓缩的染色质，从而调控乳腺癌细胞的增殖和迁移，这一机制在肺癌中的作用有待进一步研究证实^[13]。另有研究指出，FOXA1的表达水平可能与肺癌患者的预后相关，这为其作为预后生物标志物提供可能^[9]。鉴于FOXA1在肺癌发生、发展中的多重作用，其被认为是一个潜在的肺癌治疗靶点。

2 FOXA2与肺部疾病

FOXA2基因位于人染色体20p11.21区域，其编码的转录因子FOXA2在哺乳动物的多种组织中广泛表达，并在多种生物学过程中发挥关键作用。FOXA2主要由核定位信号结构域、叉头框结构域和转录激活结构域构成，这些结构域共同赋予FOXA2调控相关基因表达的能力^[14]。在器官发育方面，FOXA2对肺、肝脏、胰腺等器官发育和功能发挥中起至关重要的作用。在炎症反应方面，FOXA2可通过影响免疫细胞的功能和炎症因子的生成调节炎症过程。在细胞增殖和分化方面，FOXA2通过调节细胞周期相关基因的表达，影响细胞的生长和分裂^[15]。

FOXA2在肺部的发育和功能发挥中扮演关键角色。FOXA2在内胚层中的表达水平较高，对肺部的形态发生和肺芽的形成至关重要。FOXA2在气道上皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞中持续高表达，其是肺部发育的关键调节者^[16]。通过与甲状腺转录因子-1和表面活性物质蛋白等的协同作用，FOXA2可促进肺部成熟。FOXA2不仅可调节肺部的发育，其还可对高氧环境所引起的细胞炎症反应、氧化损伤和细胞凋亡等进行调节^[17]。在新生大鼠中，FOXA2的缺失可导致早期肺不张、肺表面活性物质缺乏、肺气肿等，严重时甚至可导致大鼠死亡。

气道内杯状细胞的发育与黏蛋白的生物合成可调节肺部炎症反应，FOXA2在调节杯状细胞的分化和黏蛋白的生物合成过程中扮演至关重要的角色。在正常生理状态下，FOXA2通过精确的调控机制，调节杯状细胞的成熟和黏蛋白的合成，这有助于清除气道中的病原体，维持炎症反应平衡。然而在某些病理状态下，FOXA2的表达失调可导致气道黏液分泌过剩和纤毛清除功能受损，从而加剧肺部炎症的发生、发展。FOXA2通过抑制表皮生长因子受体、白细胞介素-13受体/信号转导及转录活化因子6、转化生长因子-β1/Smad3等信号通路活性，有效对抗杯状细胞的异常增生和黏液分泌过多。黏液分泌过剩是哮喘和其他气道疾病发病和死亡的主要原因。2024年的一项最新研究显示，FOXA2在治疗以黏液分泌过多为特征的哮喘中展现出潜在的治疗价值^[18]。综上，FOXA2在支气管哮喘、慢性阻塞性肺部病等肺部炎症性疾病的发生、发展中发挥关键作用。

FOXA2与肿瘤细胞的侵袭性和迁移能力密切相关，且与肺癌的发生、发展有直接关系。FOXA2的表达水平与肺癌细胞的侵袭性和迁移能力呈显著负相关。FOXA2的功能丧失会导致细胞周期进程受阻，特别是影响细胞进入有丝分裂期，进而导致细胞分化受阻和细胞恶性转化^[19]。以上调节作用通过FOXA2对多条信号通路的调控作用实现，包括磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶和Wnt/β-连环蛋白等，这些信号通路在肺癌细胞的增殖、侵袭和转移中起至关重要的作用。在不同类型的肺癌中，FOXA2的活性受到严格调控，抑制或激活相关信号通路可调节肺癌细胞的生物学行为。此外，FOXA2还可通过调节与细胞黏附和迁移相关基因的表达，抑制肿瘤的侵袭和转移。综上，FOXA2对肺部发育、气道黏液稳态维持、炎症反应调节及肺癌转移等方面均有显著影响。FOXA2的表达水平和活性也可能成为评估肺癌患者预后的生物标志物，进而指导临床个体化治疗决策的制定。

3 小结与展望

FOXA1和FOXA2在肺部发育过程中发挥重要作用。FOXA1和FOXA2不仅参与肺部的发育过程，其还对气道黏液的平衡、炎症反应及肺癌的转移和进展进行精确调控。目前，研究者正积极探索通过小分子调控剂等调节FOXA的活性，以治疗或改善肺部疾病症状。这涉及到开发能够激活或抑制FOXA活性的小分子药物，或通过基因编辑技术直接调节FOXA的表达水平。最新研究还揭示，FOXA1和FOXA2在葡萄糖和脂质代谢中发挥重要作用，这为糖尿病、脂肪肝、肥胖症、胆汁淤积症等疾病的预防和治疗提供潜在靶点^[20]。尽管如此，人们对FOXA在代谢中作用机制的理解和认识仍需进一步深入。深入研究FOXA1和FOXA2的调控网络及其在肺细胞代谢途径中的作用将有助于人们更好地理解肺部疾病的代谢基础。通过深入研究FOXA1和FOXA2等转录因子的作用机制，制定相应治疗策略，有望为肺部疾病患者提供更有效的治疗方案，从而显著提高患者的生活质量。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–04–08）

（修回日期：2024–07–04）