小檗碱通过多条信号通路调节血糖作用的研究进展
2024-10-31董玥李梦迪李宏春
[摘要] 小檗碱是一种重要的喹啉类生物碱，具有多种药理学活性。大量临床证据表明，小檗碱对血糖调控有益。糖尿病是一种多病理因素导致的复杂疾病，其发病率呈快速增长趋势。小檗碱在降低血糖的同时，对糖尿病相关危险因素也具有降低作用。小檗碱通过上调胰岛素受体的表达水平发挥改善胰岛素抵抗、调整肠道菌群结构、抗氧化应激损伤、缓解慢性低度炎症等作用，从而降低血糖水平。同时，小檗碱还可通过促进AMP活化蛋白激酶活性和脂肪酸氧化、调节脂质代谢相关基因的表达等降低糖尿病相关危险因素。本文主要综述小檗碱通过多条信号通路调节血糖及疾病相关危险因素的研究进展。
[关键词] 糖尿病；小檗碱；信号通路
[中图分类号] R58；R97；R285[文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.027
糖尿病是胰岛素分泌或作用紊乱引起的代谢性疾病，以慢性高血糖为主要表现。根据国际糖尿病联盟发布的糖尿病地图集数据显示，2021年全球有5.37亿例糖尿病患者，预估到2045年全球成人（20～79岁）糖尿病的患病率将上升至12.2%，患病人数将增加至7.83亿例[1]。中国是糖尿病第一大国，患者超1.41亿例。糖尿病的危害在于并发症，不仅对患者本人，也给患者家庭及社会带来沉重负担。长期碳水化合物、脂肪与蛋白质代谢紊乱可引起心、肾、血管、神经等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭[2]。而相比传统西医药物治疗，中医药治疗以其独特的治未病优势，发挥简、便、廉、验特点，可更好地干预糖尿病的发生、发展，提高患者的生活质量。
1 小檗碱的来源及用途
小檗碱是一种存在于中药黄连等小檗属植物中的异喹啉生物碱。根据《神农本草经》记载，黄连味苦、性寒，有清热燥湿、泻火解毒之功效，对腹泻、腹痛、目痛、妇人阴中肿痛等作用明显；后世医家又将其用于治疗发热头晕、吐血鼻出血、烦躁不安等病证。现代研究发现，作为黄连的主要成分，小檗碱具有调节血糖血脂、抗感染、抗肿瘤等多种生物学功能，可作用于机体多个器官及系统[3]。因其丰富的药理学活性，小檗碱在临床中已被研究用于糖尿病、肿瘤、肥胖症、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等疾病的治疗。
2小檗碱对糖尿病危险因素的作用
中国糖尿病患者人数不断增加，但其知晓率、治疗率与达标率均偏低。考虑到糖尿病的不可逆进展，未病先防显得尤为关键，治疗上更应有针对性地进行预防，重点关注糖尿病的高危人群。超重或肥胖/腹型肥胖、高血压、多囊卵巢综合征、高三酰甘油血症、冠心病等都是糖尿病的危险因素[4]。研究表明，当体质量指数（body mass index，BMI）>23kg/m2时，糖尿病的患病风险显著上升[5]。高血压且腹型肥胖患者的糖尿病患病风险是无高血压和腹型a45649bea9c0f5280f795d5125eb025bc3da352c82d9bb620f1a9c4f6c4f3892肥胖人群的3.8倍[6]。一项横断面调查显示，在中国40～75岁的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中，有67.1%的患者存在血脂异常[7]。研究指出，小檗碱通过增加肝脏超氧化物歧化酶活性，提高机体抗氧化清除自由基能力，改善脂质代谢，从而改善机体的胰岛素抵抗，降低糖尿病风险[8]。研究表明，小檗碱可诱导内质网应激和自噬，防止脂肪细胞形成，从而更好地控制体质量并降低血糖[9]。另有研究指出，小檗碱可促进短链脂肪酸细菌的产生、恢复肠道屏障结构、降低肠道生物多样性，有效调节肠道炎症，修复肠道完整性，降低血糖升高的风险[10]。
3 小檗碱降低血糖的作用机制
小檗碱是一种具有多种药理活性和多重生物学功能天然化合物，在血糖调控中显示出治疗潜力。糖尿病是一种成因复杂的代谢性疾病，因此其治疗方式不应仅针对某一病因，而应针对导致糖尿病发生的多种途径。小檗碱延缓糖尿病的发病机制包括改善胰岛素抵抗、调整肠道菌群结构、改善氧化应激损伤、缓解慢性低度炎症等，从而降低血糖。此外，小檗碱还可调节疾病的其他方面，如小檗碱可调整脂质代谢，其机制包括促进AMP活化蛋白质激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的活性和脂肪酸氧化、调节脂质代谢相关基因的表达等。
3.1小檗碱对胰岛素抵抗的影响
胰岛素抵抗是胰岛素靶向组织对胰岛素生理水平反应性降低的状态，是糖尿病的关键致病因素。研究发现，胰岛素抵抗中葡萄糖转运缺陷并非来自转运系统本身，而与胰岛素信号通路异常相关，且在骨骼肌中多因胰岛素信号传导近端水平缺陷引起。肝脏糖异生抑制与脂肪组织脂解缺陷及叉头框O1（forkhead box O1，FOXO1）的去抑制有关。O连接的N-乙酰葡糖胺糖基化与蛋白质磷酸化竞争位点，调节蛋白质活性及信号传导是己糖胺生物合成途径在胰岛素抵抗中的重要分子机制；而胰岛素信号通路成分如磷脂酰肌醇3激酶、3-磷酸肌醇依赖性激酶-1、胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）-1/2、蛋白激酶B、FOXO1都与其修饰息息相关[11]。脂质代谢中，脂肪酸产物如二酰甘油、脂肪酰辅酶A通过激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）θ促进丝氨酸/苏氨酸磷酸化级联反应及IRS-1丝氨酸磷酸化干扰胰岛素信号传导，进一步诱导糖尿病[12]。研究发现，小檗碱可增加PKC活性，并通过PKC依赖性上调胰岛素受体的表达，改善胰岛素抵抗[13]。在肝脏中，小檗碱可抑制FOXO1、固醇调节元件结合蛋白-1、碳水化合物反应元件结合蛋白的表达，进一步影响糖脂代谢，抑制肝细胞核因子-4α（hepatocyte nuclear factor-4α，HNF-4α）信使RNA（messenger RNA，mRNA）的表达，降低血糖水平；此外，小檗碱可上调AMPK蛋白的表达水平，抑制肝脏葡萄糖的产生以降低血糖高值，并通过人肝脏激酶B1-AMPK-CREB调节转录辅激活因子2途径控制糖异生[14-15]。研究表明，小檗碱可直接与KCNH6钾通道结合，通过加速通道关闭减少KCNH6电流，促进胰岛素分泌，降低血糖水平[16]。
3.2 小檗碱在肠道菌群中的作用
肠道菌群是一个在增强宿主免疫力、调节肠道内分泌功能、改变代谢等方面发挥重要作用的“器官”。糖尿病患者常伴有肠道菌群紊乱。肠道微生物群诱发T2DM的机制可能与胆汁酸代谢、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱及内毒素血症等有关[17]。胆汁酸可增加肠道内有益菌的比例，降低大肠杆菌、沙门氏菌等糖尿病条件致病菌的水平。与健康个体相比，T2DM患者的血清脂联素水平显著降低。研究表明，糖尿病患者体内短链脂肪酸的产生减少，胰岛素分泌及能量消耗减少，同时核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的活性与炎症因子白细胞介素（interleukin，IL）-8、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平增加；丁酸水平降低会导致刺激胰腺分泌的功能减弱、胰岛素敏感度下降[18]。小檗碱可促进丁酸合成，提高胰岛素敏感度，并通过刺激胰高血糖素样肽-1的产生减少脂肪细胞的炎症反应，降低血糖与血脂水平；同时，小檗碱已被证明可减少产生支链氨基酸细菌的相对丰度，增加产生短链脂肪酸细菌水平，改善胰岛素抵抗与血糖水平[19]。另有研究指出，小檗碱可增强白色脂肪组织的产热作用，并通过AMPK依赖性Raf-1激活途径上调肝脏低密度脂蛋白受体水平，进一步调节脂质代谢，改善血糖[20]。宏基因组和代谢组学研究表明，瘤胃球菌菌株可调节胆汁酸代谢，小檗碱通过溴瘤胃球菌抑制脱氧胆酸生物转化发挥降糖作用[21]。
3.3 小檗碱在氧化应激中的抗损伤作用
糖尿病患者常因持续和慢性高血糖而表现出高氧化应激，这会损害抗氧化防御系统的活性并促进自由基的形成。自由基可能会降低胰岛效率，导致胰岛素排泄下降。更重要的是，活性氧（reactive oxygen species，ROS）会激活NF-κB和PKC，从而扰乱胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗进展。研究表明，T2DM患者谷胱甘肽过氧化物酶mRNA表达水平升高，而超氧化物歧化酶mRNA表达水平降低，小檗碱可降低脂质、蛋白质过氧化生物标志物水平并增加抗氧化酶活性，从而抵消自由基并克服氧化应激；机体发生糖尿病时机体AMPK并不活跃，而小檗碱作为AMPK激活剂，可下调NADPH氧化酶水平、抑制ROS形成并促进超氧化物歧化酶表达；同时，小檗碱通过去除氧气、结合作为ROS形成催化剂所需的金属离子、调节内源性抗氧化剂等方式清除ROS并阻止ROS生成；铁在脂质过氧化反应中发挥作用并产生自由基，而小檗碱可将多余的铁螯合在组织中防止脂质过氧化；另外，小檗碱可提高沉默信息调节因子1水平，促进解偶联蛋白2的表达，抑制NF-κB信号通路的激活，进一步防止氧化损伤[22]。小檗碱可有效抑制糖尿病大鼠中RhoA/ROCK信号通路的激活并抑制NF-κB活性，发挥抗氧化应激作用[23]。
3.4 小檗碱的抗炎作用
慢性低度炎症是T2DM的发病机制之一。免疫细胞、脂肪细胞可产生促炎性细胞因子，通过激活c-Jun氨基端激酶或NF-κB信号通路诱导IRS的丝氨酸磷酸化，损害胰岛素作用并促进胰岛素抵抗[24]。IL-1β是重要的炎症细胞因子，可导致β细胞功能障碍和凋亡。在T2DM患者中，IL-8和单核细胞趋化蛋白1等趋化因子参与免疫细胞向脂肪组织的募集，巨噬细胞浸润脂肪组织进一步促进炎症反应并导致胰岛素抵抗[25]。此外，TNF-α、C反应蛋白、γ干扰素等水平在糖尿病患者中均升高。因此，控制这些炎症过程可能有益于治疗糖尿病。小檗碱通过交替激活M2巨噬细胞的极化作用增强胰岛素敏感度[14]。研究表明，小檗碱可抑制IL-1β、IL-4、IL-10、巨噬细胞迁移抑制因子和TNF-α的mRNA的表达，并减少低级别细胞因子的表达[19]。小檗碱通过诱导核因子红系2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）靶向抗氧化基因的转录及Nrf2蛋白的核定位和磷酸化，抑制促炎性细胞因子的产生，且其对Nrf2的激活呈AMPK依赖性[26]。另有研究指出，小檗碱可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，抑制激活蛋白1和NF-κB的活性，降低巨噬细胞中TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白1的表达水平，发挥抗炎作用[27]。
4小结与展望
研究表明，小檗碱的治疗潜力是通过作用于多个靶点实现的，其机制包括改善胰岛素抵抗、调节肠道菌群结构、防治氧化损伤和炎症反应。其中，氧化应激与炎症反应之间存在恶性循环，二者共同作用可能恶化胰岛素抵抗。小檗碱激活AMPK活性的作用在各途径都有所体现，NF-κB的活性也被多次研究，可见二者是小檗碱降血糖的重要作用靶点，值得进一步探索，以获得更多具有临床意义的候选药物。虽然小檗碱具有来源广泛、毒性低、不良反应少等优势，且在肠道中具有积极活性，但其口服生物利用度不高，还无法确定具体的作用靶点[10]。如能证实小檗碱具体的作用靶点并改善其生物利用度，小檗碱很可能成为更具优势的临床降血糖药物。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
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（收稿日期：2024–06–24）
（修回日期：2024–07–22）
