血清β2微球蛋白与缺血性脑卒中后认知功能障碍的关系研究

[摘要] 目的探讨选取β2微球蛋白升高是否与缺血性脑卒中后认知功能障碍（post stroke cognitive impairment，PSCI）存在关联。方法2022年12月至2023年12月在温州市人民医院住院的缺血性脑卒中患者140例纳入研究。入院后24 h内测定血清β2微球蛋白等生化指标，根据简明精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）量表评分结果，低于27分67例纳入PSCI组67例，达到或超过27分67例纳入无卒中后认知功能障碍（non-post stroke cognitive impairment，PSNCI）组，采用二元Logistic回归分析确定血清β2微球蛋白对卒中后认知功能障碍的预测价值。结果其中PSCI组患者年龄、入院时美国国立卫生院神经功能缺损量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、低教育程度比例、多发或者大面积梗死者占比、血清β2微球蛋白水平均高于PSNCI组。多因素Logistic回归分析结果显示年龄、入院时NIHSS评分、多发或者大面积梗死、血清β2微球蛋白水平是PSCI的危险因素，受教育程度是PSCI的保护因素。结论 β2微球蛋白水平较高是PSCI的独立预测因素，对脑卒中患者进行β2微球蛋白水平检测有可能实现对PSCI的早期发现。

[关键词] 血清β2微球蛋白；缺血性卒中；认知障碍

[中图分类号] R743.3[文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.008

Association of serum β2-microglobulin levels with post-stroke cognitive impairment

1.Department of Rehabilitation，Wenzhou People’s Hospital，Wenzhou 325000，Zhejiang，China;2.Department of Neurology，Wenzhou People’s Hospital，Wenzhou 325000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveTo investigate whether an association existed between elevated serum β2-microglobulinlevels and post stroke cognitive impairment（PSCI）. MethodsA total of 140 patients with ischemic stroke in Wenzhou People’s Hospitalduring December 2022 to December 2023 were prospectivelywere enrolledincluding 73 patients in the PSCI group and 67 patients in the non-post stroke cognitive impairment（PSNCI）group. Serumβ2-microglobulin and other biochemical indicators were measured within 24 hours after admission. PSCI was assessed using the mini-mental state examination （MMSE） score with a threshold of≥27points serving as the diagnostic criterion. ResultsThe age， National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）score at admission， proportion of low education level，proportion of multiple or large area infarction and serum β2-microglobulin level in the PSCI group were higher than those in the PSNCI group. Multivariate Logistic regression analysis showed that age， NIHSS score at admission，multiple or large area infarction and serum β2-microglobulin level were risk factors for PSCI， and education level was a protective factor for PSCI.ConclusionThe increase of β2-microglobulin level is a risk factor for cognitive impairment after ischemic stroke. The detection of β2-microglobulin level in stroke patients may realize the early detection of PSCI.

[Key words]Serum β2-microglobulin; Ischemic stroke; Cognitive impairment

随着社会的不断发展，人口老龄化的日益加剧，中国脑卒中的发病率也在不断增加，现已成为中国城镇居民的第一致死病因。作为脑卒中最常见的类型的缺血性脑卒中，约占脑卒中总发病率的70%～80%。而脑卒中后认知功能障碍（post stroke cognitive impairment，PSCI）已成为目前导致痴呆的第二大危险因素。PSCI对患者康复训练及长期预后产生深远影响，对于病情严重的患者，其社会功能及工作能力可能受严重损害，鉴于其严重后果，PSCI已引起广泛关注与高度重视^[1]。β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2M）是一种分子量为11.8kDa的非糖基化多肽，最初是在肾小管疾病患者的尿液中被发现的。β2M可在肾脏中自由滤过和重吸收，分布不受年龄和性别的影响，是一种稳定的生物标志物。研究表明β2M浓度增加与自身免疫性疾病、感染、肾脏疾病和心血管疾病中均有相关性^[2-4]。研究显示，β2M与脑卒中间存在关联^[5]。然而，目前国内关于血清β2M水平与PSCI关系的研究较少，且β2M与PSCI的相关性及对PSCI的预测意义还不明确。为给临床提供早期识别 PSCI 的可靠指标，提高PSCI的诊断准确性，本研究探究二者间的关系，为预防PSCI提供依据。

1对象与方法

1.1 研究对象

选取温州市人民医院2022年12月至2023年12月康复科及神经内科住院的符合纳排标准的缺血性脑卒中患者 140例纳入研究，在发病后的第10～14天利用简明精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）量表来评估患者的认知功能。在评估过程中，将MMSE量表评分27分设为截断值，同时考虑到文化程度的差异，对于受教育年限少于9年的患者，将分数增加1分以校正文化偏倚。根据MMSE量表评分结果，将低于27分的患者归入认知障碍组（即PSCI组），而评分达到或超过27分的患者则归入无卒中后认知功能障碍（non-post stroke cognitive impairment，PSNCI）组^[6]。入选标准：①临床确诊为缺血性脑卒中患者，符合缺血性卒中的诊断标准，同时经颅脑MRI证实；②均在发病后14d内入院；③患者发病前认知功能正常，能够配合完成MMSE量表等检查；⑤了解本研究并签署相应的知情同意文件。排除标准：①有意识障碍、昏迷、谵妄等；②肾功能损害者；③因语言障碍、听力障碍、视觉障碍等，不能进行MMSE量表检查者；④脑白质病变 Fazekas评分 2 级以上者；⑤患有肿瘤、感染性疾病、血液系统疾病等疾病；⑥患有其他系统严重疾病，如心力衰竭、呼吸衰竭等。本研究经温州市人民医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：KY-2022-069号）。

1.2方法

收集患者的基本资料，包括其性别、年龄、受教育程度以及饮酒和吸烟记录。同时收集患者的既往病史，如高血压、糖尿病、高脂血症以及卒中病等慢性疾病情况。在患者入院后的24h内进行生化检查，包括测定低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）和β2M等。最后，在患者入院时进行美国国立卫生院神经功能缺损量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分，并于发病后的第10～14天收集MMSE量表评分情况。

1.3统计学方法

采用 SPSS 25.0 统计学软件对数据进行处理分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（ｘ±ｓ）表示，组间比较用检验。不符合正态分布的数据以中位数（四分位间距）[（，）]表示，采用MannWhitney 检验。计数资料用例数（百分率）[（%）]表示，采用²检验。通过二元Logistic回归分析探讨PSCI的影响因素。<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者的一般资料比较

两组患者性别、年龄、饮酒史、受教育时间、入院时NIHSS 评分、病变特点比较，差异无统计学意义（<0.05）。与PSNCI组比较，PSCI组年龄较大，女性、不饮酒者、多发或者大面积梗死者占比较高，受教育程度较低（<0.05）。两组患者其他指标比较，差异均无统计学意义（＞0.05），见表1。

2.2两组患者的血液生化指标比较

PSCI组患者的β2M水平、纤维蛋白原水平高于PSNCI组，而尿酸水平低于PSNCI组，差异有统计学意义（＜0.05）。两组患者其他指标比较，差异均无统计学意义（>0.05），见表2。

2.3PSCI的危险因素分析

以脑梗死患者是否发生认知障碍为因变量（否=0，是=1），将两组资料中有统计学意义的因素进行自变量进行多因素Logistic回归分析。经过多因素Logistic回归分析，高龄、患者入院时NIHSS评分高、多发或者大面积梗死以及血清β2M水平升高均为PSCI的独立危险因素，而受教育程度则是PSCI的保护因素（<0.05），见表3。

3讨论

PSCI与脑卒中患者的康复及预后密切相关，增加再住院及死亡的风险，PSCI早期发病隐匿、不易识别，晚期病情难以逆转，因此寻找价格低廉、易获取、创伤性小的新的生物标志物，可增加PSCI早期诊断敏感性及准确性，改善患者治疗预后。近年来，研究已经揭示β2M与认知障碍间的相关性，β2M浓度的升高可能会对认知功能产生不良影响^[7]。然而，对β2M与PSCI间关系的研究仍相对较少。本研究目的是通过检测血清β2M水平来探讨其与PSCI的相关性。

本研究脑卒中后2周PSCI患病率为52.1%，由于国家、种族以及所采用诊断标准的不同，PSCI的患病率在不同国家间为20%～80%^[8]。本研究结果显示从人口学的角度来看，年龄和低教育水平是PSCI的危险因素，这与既往研究结果一致^[9]。年龄不仅是脑卒中的危险因素，而且是认知功能下降的危险因素。研究表明，PSCI的患病率在65岁后会随着年龄的增长呈指数级增长^[10]，而教育水平会影响患者认知功能障碍的表现^[11]。本研究入院时NIHSS评分升高是PSCI的危险因素。入院时的NIHSS评分能够精准地反映出患者神经功能缺损的严重程度，评分越高，脑卒患者的神经功能缺损越严重，而这种早期的神经功能缺损状态，将直接对患者的认知功能产生深远影响^[12]。此外，PSCI与梗死病灶的体积和数量呈正相关。相较于小面积或单一病灶，大面积或多部位的病灶对脑组织的损害程度明显加剧，进而可能导致更高风险或更严重的认知障碍。而这一发现与Schmidt等^[13]的研究结论一致。本研究在控制上述混杂因素后，血清β2M水平仍为脑卒中患者发生PSCI的独立预测因子。

本研究中，相较于PSNCI组，PSCI组的血清β2M水平升高（=0.001），证实β2M是PSCI的独立危险因素（=2.626，95%：1.102～6.260，=0.029）。在动物实验中，全身或局部注射外源性β2M对幼年小鼠的海马依赖性认知功能造成损害，进一步证实β2M在认知障碍中的负面作用^[14]。Huang等^[15]对临床前期阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者的临床数据进行广泛的分析，揭示血浆β2M水平升高与临床前期AD病理分期进展间的关联，且较高的血浆β2M水平与较差的认知功能相关。在老年人群中，血浆β2M水平较高与轻度认知障碍的发生存在相关性^[16]。研究显示，急性缺血性卒中患者血清β2M水平升高，并与3个月后不良预后呈正相关，这表明，β2M与卒中和认知障碍间存在密切关系^[5，17]。β2M作为一种与炎症相关的新型生物标志物，是由活化的淋巴细胞释放的一种低分子量蛋白，不仅受炎症因子和各种炎症细胞调控，还参与多种炎症反应通路^[18]。一项动物研究表明，大脑中动脉闭塞后，大鼠脑组织中β2M、NLRP3和促炎因子水平明显升高。β2M下调后，NLRP3和促炎因子水平明显降低。细胞外游离β2M可能通过激活NLRP3炎性体和促进炎症因子的释放，在缺血性卒中中发挥促炎分子的作用进而影响认知功能^[21]。Smith等^[22]发现静脉或颅内立体定向注射β2M可减少海马中神经干细胞和新生神经元的数量从而损害小鼠的学习记忆能力。Chen等^[23]发现β2M可抑制海马自噬通量，从而损害大鼠的认知功能。β2M还可通过激活海马神经元信号通路诱导细胞死亡和神经炎症，而神经炎症对海马神经发生有一定程度的破坏作用^[24]。因此，β2M水平的升高可能通过影响海马神经从而进一步导致认知障碍。

综上所述，β2M水平升高与缺血性脑卒中后的认知功能低下有关，对脑卒中患者进行β2M水平检测有可能实现对PSCI的早期发现。本研究有一定的局限性，首先，患者从单中心研究入组，样本量小，可能存在选择偏移。其次，入院后仅检测1次血清β2M水平，未能对β2M进行跟踪随访了解其在疾病中的发展变化。这些有待将来进行多中心研究并对指标进一步随访来完善。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–06–07）

（修回日期：2024–07–04）