乳腺癌乳房水肿MRI研究进展

摘要：乳腺癌严重威胁女性生命健康，乳腺水肿是乳腺癌常见的并发症，近年来有研究表明乳腺水肿能反应乳腺癌患者病情严重程度、预后情况，MRI对水分子敏感，相对于其他成像方式对水肿的显示具有较大优势，引起了国内外学者的关注。本文对近年来围绕基于MRI的乳腺癌乳房水肿研究展开综述，总结乳腺水肿发生机制、水肿区域划分方法、临床应用价值等研究现状，提出现阶段研究中存在基于MRI显示的水肿边界欠清、缺乏乳腺水肿生物代谢研究等局限性，并提出了图像减影技术、MRS及影像组学技术解决当前研究局限性的思路，旨在为乳腺水肿临床应用于乳腺肿瘤定性、评估患者病情进展及治疗效果等方面提供参考，为乳腺水肿精确定位、研究乳腺水肿生物代谢提供新的研究思路。

关键词：乳腺癌；乳房水肿；磁共振成像

Research progress of MRI in breast cancer with breast edema

HOU Xinyu， YANG Ting， LI Jun

Department of Radiology， Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical University， Yantai 264100， China

Abstract： Breast cancer is a serious threat to women's life and health. Breast edema is a common complication of breast cancer. In recent years， studies have shown that breast edema can reflect the severity and prognosis of breast cancer patients. MRI is sensitive to water molecules. Compared with other imaging methods， it has greater advantages in showing edema， which has attracted the attention of scholars at home and abroad. This article reviews the research on breast cancer breast edema based on MRI in recent years， summarizing the current status of studies on mechanisms of edema occurrence， methods for delineating edema regions， and clinical application values. It identifies limitations in current research， such as unclear delineation of edema borders on MRI and lack of studies on the biological metabolism of breast edema. Proposed solutions include advanced imaging techniques like image subtraction， MRS， and radiomics to address these limitations. This study aims to provide insights into the clinical application of breast edema for qualitative assessment of breast tumors， evaluation of disease progression， and treatment effectiveness. Additionally， it proposes new research directions for precise localization of breast edema and investigation into its biological metabolism.

Keywords： breast cancer; breast edema; magnetic resonance imaging

乳腺癌是严重威胁女性生命健康的恶性肿瘤之一，近年来发病率逐年增高且有年轻化趋势［1-2］。我国乳腺癌的发病率连续多年位列女性恶性肿瘤之首［3］。MRI具有多参数、软组织分辨率高、对水分子含量变化敏感等优势，其利用不同组织中氢质子T1、T2弛豫时间的不同，并结合脂肪抑制技术，可以将乳腺组织中的脂肪、腺体、纤维成分以及囊变、坏死、水肿等病变区域清晰的显示出来，已在乳腺癌临床诊疗中广泛应用。乳腺水肿作为乳腺癌常见的并发症已引起越来越多学者的关注，研究表明乳腺水肿具有鉴别乳腺肿瘤良恶性、评估乳腺癌患者病情进展及严重程度、预测Ki-67表达、评估新辅助化疗效果及术后复发率等潜能，显示了乳腺水肿在乳腺癌临床诊疗中的重要临床意义和研究价值［4-5］。但同时现阶段研究中存在T2WI、T2WI-FS序列显示水肿边界欠清以及研究内容缺乏生物代谢相关研究等局限性，且缺乏成熟、可靠的影像学解决方法。本文对近年来国内外与乳腺癌水肿相关的MRI研究进行了系统性综述，并总结乳腺水肿发生的相关机制、现阶段研究中水肿区域划分方法及分类、乳腺水肿临床意义等研究成果；并提出应用图像减影技术、磁共振波谱成像（MRS）、影像组学技术解决当前研究局限性的思路。本研究将为阐明乳腺癌患者乳房水肿的发生机制，发掘临床应用价值，并将相关研究成果应用于乳腺癌患者临床诊疗提供参考依据。

1" 乳腺癌引起乳房水肿的机制

瘤周水肿最早在脑部肿瘤的研究中受到重视，相关研究已证实肿瘤相关性新生毛细血管的生长、肿瘤细胞的浸润性生长以及血管内皮生长因子的升高均是导致胶质瘤瘤周水肿产生的重要因素［6-7］。乳腺癌导致乳房水肿的机制尚不明确，一项回顾性研究发现，侵袭性乳腺癌乳腺水肿发生率由组织学Ⅰ级的24.1%升高到组织学Ⅲ级的60.5%，说明肿瘤侵袭性越强，乳腺水肿越严重；而相关病理学机制已经明确肿瘤向周围组织的侵袭必然会伴随肿瘤周围蛋白水解加快和肿瘤相关性新生毛细血管生成增加，该研究据此推断，肿瘤周围蛋白水解和新生毛细血管基底膜渗漏所造成的肿瘤周围血管通透性增加是乳腺水肿产生的重要机制［4， 8-10］。这与胶质瘤周围水肿的病理学发生机制类似；同时该研究还提出了炎性细胞因子介导的血管壁渗出增加可能也是水肿发生的原因，这与另一学者提出的［4， 11］观点相一致。有学者提出了乳腺癌淋巴血管间隙浸润导致淋巴管阻塞，进而引起淋巴回流受阻引发水肿［5］。另有研究显示，在发生瘤周水肿乳腺癌中，镜下观察往往出现血管扩张，这可能是由于淋巴管、微血管的肿瘤栓塞或者瘤体压迫导致脉管系统局部闭塞导致，并且瘤周水肿与肿瘤的大小存在明显的正相关。该研究据此推测，局部淋巴血管系统的机械阻塞和肿瘤周围空间的粘液滞留或渗漏是乳腺癌瘤周水肿发生的可能的微观机制［12］。

2" 乳房水肿MRI成像序列及水肿区域的划分

MRI软组织分辨率高，其T2WI与T2WI-FS序列对水分子含量变化敏感，是乳腺癌临床诊疗中显示水肿的常用手段，这也为研究乳腺水肿提供了可靠的方法。目前关于乳腺水肿的MRI研究基本是基于T2WI序列或者T2WI-FS序列开展的［4， 11， 13］。脑组织含水量高，脑部恶性肿瘤引起的水肿往往呈片状、大片状包裹瘤体，故称为瘤周水肿。乳腺癌引起的乳房水肿可呈线条状紧贴在瘤体周围，也可呈条片状存在于瘤体周围的脂肪或腺体间隙中，或者分布于乳房皮下，一般不会呈现大片状分布，这就给乳腺癌瘤周水肿的定义造成了一定的困难［4， 11， 11， 13］。现阶段的研究中不同学者对乳腺癌水肿区域的定义及划分有所不同，尤其是对瘤周范围的定义主观性较强［13-15］。有学者提到在以往研究中广义的瘤周区域往往以距瘤体边缘5 mm以内多见，但笔者认为狭义的瘤周区域应与瘤体的直接侵袭周围组织的辐射范围相关，且其区域应受瘤体大小、形状以及瘤体核心所在位置的影响，而不能以简单的绝对距离定义［15］。有学者将肿瘤周围的T2WI高信号区域统称为瘤周水肿，还有部分学者对不同位置的水肿进行了细致的划分［11， 13， 14， 16， 17］。有研究根据乳腺水肿出现的位置及病理因素将乳腺局灶性水肿分为瘤周水肿、胸前水肿和皮下水肿3种类型，即瘤周水肿仅仅为其中的一种类型，其在T2WI-FS显示为紧靠瘤体的条片状高信号区［11］。另有研究做了更为细致的划分，在以上3种类型水肿的基础上增加了弥漫性水肿这一类型［13］。相对于将肿瘤周围的T2WI高信号区域统称为瘤周水肿，笔者更支持后两位学者对不同位置的乳腺水肿进行分类的观点。

3" 乳腺癌乳房水肿常规MRI研究进展

3.1" 鉴别乳腺病变的良、恶性

水肿在良、恶性病变中均可出现。早期鉴别乳腺占位性病变的良、恶性对患者诊疗方案的选择及预后具有重要意义，目前已有基于水肿鉴别乳癌良、恶性病变的研究。有研究纳入了108例乳腺占位性病变的患者，其中55例恶性、53例良性，应用T2WI识别瘤周水肿，结果显示，67.3% （37/55）的恶性病变发生瘤周水肿，而53例良性病变中均未发生瘤周水肿［14］。一项样本量近1000例患者的大样本研究排除了囊肿和导管内液体的影响，基于病变周围组织中病理性T2WI高信号将水肿情况定义为无水肿、单侧局灶性水肿、单侧弥漫性水肿，研究结果显示局灶性水肿与恶性肿瘤密切相关，有助于区分乳腺良恶性疾病［4］。有研究认为良、恶性病变均可导致弥漫性乳房水肿，在此情况下胸前水肿的存在是区分良恶性的关键［11］。

3.2" 评估乳腺癌的疾病进展、严重程度

乳腺癌组织学分级、肿瘤分期、淋巴血管间隙侵犯、腋窝淋巴结转移及远处转移情况可反映乳腺癌的进展与严重程度［18］。一项瘤周水肿与乳腺浸润性导管癌侵袭性相关性的研究表明，乳腺癌分子分型、组织学分级、肿瘤T分期在瘤周水肿阴性组与阳性组之间差异具有统计学意义，其中淋巴结转移个数与瘤周水肿的程度呈正相关［19］。有学者对乳腺水肿进行了细致的划分，并提出了胸前水肿伴发弥漫性水肿往往提示恶性病变的观点［11］。该学者还基于3.0T MRI脂肪抑制序列围绕乳腺癌伴发的乳房水肿展开了一项样本量为589例患者的大样本研究，研究结果显示乳腺癌患者出现乳房水肿高度提示肿瘤淋巴血管间隙侵犯与腋窝淋巴结转移［20］。多中心研究的结论相比单中心研究更具有可靠性，一项多中心研究结果显示术前乳腺癌患者水肿的MRI特征对评估腋窝淋巴结转移具有一定潜在价值［21］。有研究纳入了136例患者，详细进行了基于MRI评估瘤周水肿的影像学回顾和半定量的组织病理学回顾，结果表明淋巴血管浸润、间质纤维化和肿瘤坏死的详细组织病理学特征以及年龄和组织学分级的基线临床病理学特征与乳腺MRI显示的瘤周水肿有关［12］。另有研究表明，术前MRI瘤周水肿阳性的乳腺癌患者较阴性患者更易出现远处转移［22］。

3.3" 预测Ki-67表达程度

Ki-67是临床上常用的生物标志物，其表达程度对指导乳腺癌临床诊疗具有重要作用［23-25］。一项研究回顾性分析了186例经针刺活检证实的乳腺癌患者，所有患者均在术前经过MRI扫描，T2WI压脂序列用于识别瘤周水肿，将Ki-67lt;20%定义为低表达组，Ki-67≥20%定义为高表达组，结果显示瘤周水肿在Ki-67高、低表达组之间的差异有统计学意义［26］。另一项涉及瘤周水肿与Ki-67表达程度相关性的研究依据瘤周水肿区域的T2WI的信号强度将瘤周水肿分为0～2级，Pearson相关性分析结果显示瘤周水肿分级与Ki-67的表达程度呈显著正相关［19］。有研究采用Logistic二元回归分析瘤周水肿与Ki-67表达程度的关系，结果显示瘤周水肿与 Ki-67 表达程度呈明显正相关［14］。

3.4" 评估乳腺癌患者治疗效果

乳腺癌新辅助化疗的效果是评估患者预后的重要因素，其理想效果是达到病理完全缓解［27-29］。一项基于乳腺水肿分类预测乳腺癌接受新辅助化疗的患者的预后情况的研究根据水肿的严重程度将水肿进行了评分，将无水肿、瘤周水肿、胸前水肿、皮下水肿依次赋值为1～4分，使用Cox风险模型评估乳腺水肿与乳腺癌患者接受新辅助化疗后无进展生存期和总生存期之间的相关性；该研究还评估了开始治疗后100月内的疾病无进展发生率，结果不但表明T2WI上未发现水肿的乳腺癌患者预后最好，而且证实了基于T2WI的水肿评分有助于预测乳腺癌患者新辅助化疗的预后情况［30］。有学者研究了接受新辅助化疗后T2WI脂肪抑制序列上水肿显示的变化情况，结果表明接受新辅助化疗的患者瘤周水肿可发生明显的改善［31］。一项与Luminal型乳腺癌瘤周水肿预测新辅助化疗效果相关的双中心研究显示，将两中心的样本分别作为训练集和验证集，应用COX回归模型进行预测，结果表明基于MRI显示的瘤周水肿与接受乳腺癌新辅助化疗治疗的Luminal型乳腺癌患者的无远处转移生存率相关［32］。手术是乳腺癌患者的重要治疗手段，有学者对353例接受手术治疗且未接受新辅助化疗的患者进行了中位时间长达59月的随访，通过比对术后复发患者与未复发患者的术前MRI图像结果，发现了瘤周水肿在术后复发患者中的比例明显高于无复发患者的现象，且复发趋势随水肿严重程度呈阶梯式增加，该研究证实术前瘤周水肿为乳腺癌术后复发的独立危险因素［33］。

4" 乳腺癌水肿MRI影像组学研究进展

影像组学中“组学”一词的由来借鉴于基因组学，是医学图像特征产生方式家族化的结果，其起源是基于影像特征是在生物组织的基因型和表型相关的遗传和蛋白质水平上产生的假设［34］。影像组学发展迅速，大量研究表明基于瘤体或者瘤周固定区域ROI提取的影像组学特征具有鉴别乳腺占位性病变良、恶性，预测乳腺癌免疫组化与分子分型、淋巴结转移及预后情况等方面的潜能；而亦有研究表明乳腺癌患者的乳房水肿不但在评估乳腺癌患者的疾病进展、预后方面有重要意义，还能反映肿瘤微环境所蕴含的相关信息［12， 35］。有学者应用影像组学技术围绕乳腺癌导致的水肿进行了相关研究。有研究提取了T2WI乳腺癌乳房水肿区域的影像组学特征，研究显示术前乳腺水肿影像组学特征与主要的组织学预后因素显著相关，可提供有关肿瘤生物组织学侵袭性的额外信息［13］。乳腺癌可以分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型及三阴性乳腺癌4型，其中三阴性乳腺癌患者治疗最困难，预后往往较差。有研究探索了基于T2WI脂肪抑制序列提取的乳腺癌瘤内及瘤周水肿影像组学特征鉴别三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌的能力，研究显示联合瘤内、瘤周水肿影像组学特征建立的预测模型能有效预测三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌［15］。

5" 关于乳腺癌乳房水肿MRI研究新方向的思考

5.1" 图像减影技术应用于乳房水肿MRI研究

乳腺主要由脂肪和腺体组成，虽然T2WI或基于T2WI发展而来的T2WI-FS序列能较好的显示脂肪中的水肿区域，但是有些乳腺癌患者的腺体和肿瘤含水量较高，其信号强度与水肿区域接近，这导致对水肿区域的识别严重依赖于研究者的经验，且无法对水肿区域和含水量较高的瘤体、腺体进行精确分界［4， 11， 13］。在临床常用的T1WI-FS动态增强序列中，乳腺脂肪中的水肿区域无强化或者极低强化，也不利于观察。基于以上，亟需一种方法能将脂肪中的水肿与含水量较高腺体和瘤体进行区分，笔者认为图像减影技术可提供一种解决此问题的思路。图像减影技术在数字减影血管造影中广泛应用，其利用同一区域造影剂注入前后的两次图像相减，以消除图像中相同的密度的结构，从而使充满造影剂的血管清晰的显示出来［36］。在T2WI-FS序列中水肿区域的信号往往最高，而在基于T1WI-FS的动态增强序列早、中期恶性肿瘤实质信号达到最高，此时腺体可以呈轻度强化，周围脂肪中的水肿区域呈无强化或可以忽略不计的低强化。因此，通过将相同层面的T2WI-FS图像与瘤体信号初次达到峰值的T1WI-FS的动态增强图像进行空间配准后做图像相减，可以使减影图像中水肿区域呈明显的高信号，强化的瘤体呈明显低信号，腺体呈稍低、等或稍高信号。由此可以将脂肪区域的水肿清晰的显示出来。当富含腺体的乳腺组织出现病理性水肿时，水肿区域在T2WI-FS信号较正常腺体更高，血供往往较正常腺体减少或相近，因此在增强扫描时强化更低，因此理论上减影技术也适用于腺体组织的水肿的显示。

5.2" MRS应用于乳房水肿MRI研究

乳腺癌乳房水肿发生机制尚无统一定论，研究手段相对缺乏是目前迫切需要解决的问题。

MRS作为一种无创性定量检查技术，其利用化学位移研究分子结构，可以反映人体组织的生物代谢变化，已在神经系统肿瘤的诊断、分级中广泛应用［37-39］。亦有学者将其用于研究脑部肿瘤周围水肿的研究，有研究表明瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr值可以应用于鉴别诊断脑高级别胶质瘤与脑转移瘤［40］。MRS在乳腺疾病的临床诊疗中尚不作为常规检查手段，其价值仍处于研究阶段。有研究显示MRS有鉴别乳腺肿瘤良恶性、评估乳腺癌病情进展及预后等方面的价值。有研究显示，基于MRS的脂质代谢物定量评估有成为乳腺癌非侵入性诊断方法的潜能［41］。有研究证实出现tCho峰与乳腺癌分级、Ki-67高表达以及病变范围存在相关性［42］。乳腺恶性组织中甘氨酸、乳酸水平的升高可能预示乳腺癌患者预后不良［43-44］。关于乳腺癌乳房水肿机制及临床应用的研究多依赖于组织病理学结果的最终证实，且无法反映其代谢功能变化，仅仅从组织与细胞的形态学水平进行相关推断证实，而MRS可无创性获取人体组织代谢变化的特点或许能为乳腺癌乳房水肿发生机制的研究提供一种简便、高效的手段［45-47］。

5.3" 关于乳腺癌乳房水肿影像组学研究方向的思考

基于乳腺癌影像组学研究已取得的大量研究成果以及乳腺癌乳房水肿MRI相关研究的开展，部分学者已将影像组学技术应用于乳腺癌乳房水肿的研究，但研究方向大多与传统的乳腺癌影像组学研究一致，即侧重于乳腺癌临床诊断、分子分型及评估患者预后，缺乏针对乳腺癌发生发展过程中重要机制的研究［48-51］。笔者认为，在此情况下影像组学可凭借其高通量特征、非侵袭性、操作相对简便等优势作为一种研究方法应用于乳腺癌及乳房水肿病理生理机制的研究［52-56］。在基于MRI影像组学研究乳房水肿对乳腺癌临床诊断、分子分型及患者预后的价值时，应注重与传统乳腺癌MRI影像组学模型效能进行比较。

6" 小结与展望

随着乳腺癌乳房水肿MRI研究的不断进展，越来越多的证据表明乳腺癌的分化情况、患者病情的严重程度及预后情况与水肿存在密切的相关性，展示出巨大的研究前景；但目前相关研究尚在起步阶段，面临许多挑战，研究方法的可靠性、多样性尚存在一定的不足，尚无国内外权威研究机构、学者及相关部门发布可供学术界参考的分类标准。未来，将图像减影技术、MRS以及其它更新的影像研究方法应用于乳腺癌患者乳房水肿的研究将有助于阐明乳腺癌患者乳房水肿的发生机制、发掘其临床应用价值；将相关研究成果应用于乳腺癌患者临床诊断、治疗中，有望提高乳腺癌患者的生存率、治愈率及生活质量。

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（编辑：孙昌朋）

收稿日期：2024-04-22

基金项目：山东省自然科学基金面上项目（ZR2022MH064）

作者简介：侯鑫宇，在读硕士研究生，住院医师，E-mail： 1273497717@qq.com

通信作者：李" 军，博士，副教授，E-mail： bzmceducn@sina.com