RGD在核素显像中对类风湿关节炎评价滑膜新生血管分子显像的研究进展

摘要：滑膜血管翳的形成是类风湿性关节炎的重要病理特征之一，它引起关节软骨和骨的损伤，并导致关节结构重塑，最终可能导致关节畸形和功能障碍。在这个过程中，新生血管对于滑膜血管翳的侵袭和破坏起着至关重要的作用，它增强了血管翳的侵袭性并加速了软骨和骨的损伤。新生血管在类风湿性关节炎早期就开始发挥作用，并贯穿整个疾病进程。新生血管高表达整合素αvβ3，在精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）上具有高度亲合力。利用分子成像技术来探究类风湿性关节炎中与血管生成相关联分子对于早期检测、评估疾病活动性、选择针对性治疗以及预后评估都具有至关重要意义。本综述将PET和SPECT成像示踪剂根据其靶向αvβ3整合素进行分类，并列举不同类型RGD肽亚基放射性示踪剂与其结合情况，同时比较不同放射性核素标记基于RGD亚基诊断类风湿性关节炎时所带来优缺点。

关键词：类风湿性关节炎；新生血管；核素显像

Research progress of molecular imaging of synovial neovascularization evaluated by RGD in radionuclide imaging for rheumatoid arthritis

YAN Wenhui1， 2， WANG Xuemei1

1Department of Nuclear Medicine， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010059， China; 2Ultrasound medical center， Inner Mongolia International Mongolian Medicine Hospital， Hohhot 010020， China

Abstract： The formation of synovial pannus is one of the important pathological features of rheumatoid arthritis， which triggers articular cartilage and bone injury， leading to joint remodeling， eventual joint deformity and dysfunction. In this process， new angiogenesis plays a crucial role in the invasion and destruction of synovial pannus， enhancing its aggressiveness and accelerating cartilage and bone injury. Neovascularization occurs early in rheumatoid arthritis and persists throughout the course of the disease. Integrin αvβ3 is highly expressed in angiogenesis and has a high affinity for arginine-glycine-aspartate （RGD）. Exploring imaging techniques that target angiogenesis in rheumatoid arthritis is significant for early detection， assessment of disease activity， selection of targeted treatment， and prognosis assessment. This review classifies PET and SPECT imaging tracers based on their targeting of αvβ3 integrins， lists different types of RGD peptide subunit radiotracers， compares the advantages and disadvantages of different radionuclide markers for diagnosing rheumatoid arthritis based on RGD subunits.

Keywords： rheumatoid arthritis; neovascular; nuclide imaging

类风湿性关节炎（RA）是自身免疫慢性炎症疾病，通常与渐进性残疾、全身性并发症和早期死亡的风险增加有关，主要特征是滑膜的炎症和增生，以及自身抗体的产生。在生理状态下，滑膜是一种细胞结构相对较少的组织，主要由巨噬细胞样和成纤维细胞样滑膜细胞组成。这些细胞之间有一层薄弱的膜，滑膜的血液流动为滑膜细胞和无血管的关节软骨提供必要的氧气和营养。在RA的发展过程中，滑膜高度血管化的扩张，形成一种类似侵袭性肿瘤的结构，主要由侵袭性的成纤维细胞样滑膜细胞和巨噬细胞组成，这种结构被称为血管翳。血管翳通常会导致关节软骨的破坏和骨侵蚀。

1" 整合素αvβ3

整合素是一类细胞表面的重要分子，它们在细胞粘附、信号传递和细胞行为调控中起着关键作用。整合素由两个不同的亚单位，即α和β亚单位组成，它们结合在一起形成一个功能性受体。目前已知的整合素有多种亚型，它们在细胞感知和适应外部环境方面起着至关重要的作用。

整合素能够与细胞外基质中的特定蛋白质结合，细胞外基质是细胞外部分布的蛋白质网，为细胞提供了支持和结构。整合素的这种结合能力对于细胞的生存、移动、定位和侵袭等过程至关重要［1］。整合素αvβ3能够与精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列的蛋白质结合，在RA滑膜组织中通过促进内皮细胞迁移和存活参与血管生成，并在成纤维细胞、内皮细胞和滑膜浸润细胞中表达［2］。在炎症和疾病过程中，整合素的表达和活性发生变化。在RA中，整合素αvβ3的表达增加，并且与滑膜细胞的侵袭性和炎症反应有关。

整合素αvβ3作为一个潜在的治疗靶点备受关注，旨在通过调节血管生成来治疗相关疾病。在RA患者的滑膜组织中，αvβ3的高表达可能与其病理过程中的炎症和关节损伤有关。因此，通过调节整合素αvβ3的功能，可能为治疗这类疾病提供新的策略。

2" RGD

RGD肽是关键的整合素识别基序，可与αvβ3整合素强结合，抑制新血管形成，这使得基于RGD的肽在RA等以血管生成为特征的疾病的成像和治疗中具有前景。为了定位avβ3整合素在体内的表达，RGD肽被配备了不同的放射性核素或荧光团，并用于PET或SPECT及光学成像。

3" αvβ3与RA的关系

在RA中，滑膜组织中整合素αvβ3的水平异常升高，αvβ3在增殖的血管内皮细胞、新生血管内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、部分中性粒细胞和癌细胞表面高表达，但在既有血管、正常组织或休眠的血管内皮细胞中很少表达。αvβ3不仅在RA的滑膜细胞和软骨细胞中高表达，在骨损伤部位的破骨细胞中也高表达［3］。

RGD存在于多种细胞外基质中，RGD摄取与表示血管密度的标志物表达一致。滑膜新生血管和膜膜形成是RA患者的主要组织病理学表现。αvβ3整合素是成像血管生成的潜在靶点。αvβ3促进细胞与细胞外基质的相互作用。αvβ3的表达是血管生成的重要中介因子，活动期的RA关节滑膜新生血管生成过程中αvβ3的表达明显上调。αvβ3整合素的成像可评估RA关节功能结局和治疗效果的潜在生物标志物，如血管生成拮抗治疗。

4" RA的新生血管产生机制

RA是一种病因不明的自身免疫性疾病。该病的特点是系统性、对称性和糜烂性滑膜炎［4］。 RA滑膜炎表现为大量滑膜增生、白细胞浸润和新生血管。滑膜增生性纤维血管组织的形成直接导致软骨和骨的破坏，整合素在引此类增生中起着核心作用［5］。在RA中，血管生成主要依赖于血管内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和细胞外基质的相互作用。

血管生成是从已有的血管系统通过发芽或重塑形成新的血管，是一个复杂的多方面的过程。与血管发生和新生血管形成不同，后者指的是内皮前体细胞重新生成血管网络。血管生成涉及多种生理和病理条件，包括各种炎症性疾病，如RA、动脉粥样硬化以及癌症［6-8］。分子成像基于RGD的配体用于血管生成的无创评估是当前的一大研究热点［9］。

本综述中包括的PET和SPECT成像示踪剂针对RA不同水平的病理性血管生成。放射性示踪剂根据报道的RA血管生成中涉及的靶标类型进行分类。该综述讨论与αvβ3整合素结合的不同类型的RGD肽亚基放射性示踪剂。

5" RGD在PET的显像

5.1" 68Ga-Avebetrin

5.1.1" 化学特征" "68Ga-Avebetrin[旧称68Ga-TRAP（RGD）3]是PET示踪剂，作为αvβ3靶向环（RDGfK）三聚体。68Ga-avebetrin化合物都是基于三氮杂环壬烷-三膦酸盐螯合体系的三聚体，对镓放射性核素具有高度亲和力和选择性。

5.1.2" 在RA中的作用" "RA的发展过程中，关节αvβ3靶向示踪剂的摄取比α5β1靶向示踪剂被发现得晚。比较整合素PET信号强度随时间的变化以及与临床RA指标（即关节炎评分）的相关性，PET扫描中观察到的信号是由于相应的放射性标记配体的结合［10］。整合素αvβ3 PET显像在胶原诱导关节炎小鼠模型中具有早期检测RA病灶的价值［11-12］。

5.1.3" 优势" "比活度是对于特定的同位素或同位素混合物，物质的活度除以物质的质量。 68Ga-avebetrin，在常规条件下可获得高达5 000 MBq/nmol的比活度，在最佳条件下，可获得gt;10 000 MBq/nmol的比活度，使其非常适合超低剂量PET成像。

5.2" 68Ga-PRGD2

5.2.1" 特点" "68Ga-PRGD2是针对高表达αvβ3的新生血管内皮细胞而设计的。因此，68Ga-PRGD2 PET/CT是评估血管生成的一种特殊方法。

5.2.2" 在RA中的作用" 研究发现，68Ga-PRGD2特异性聚集在富含αvβ3整合素高表达的新生血管炎症的滑膜中，68Ga-PRGD2比18F-FDG更能评估疾病的严重程度［13］。在RA治疗干预的反应中，68Ga-PRGD2的变化与临床测量的临床疾病活动性指数形式变化显著相关。

5.2.3" 优势" "68Ga-PRGD2 PET/CT是识别和评估RA患者炎性滑膜血管生成和监测治疗反应的有用工具，能反映疾病严重程度。

68Ga-PRGD2在骨骼肌、骨髓和心肌中的分布变化较小。68Ga-PRGD2在肾脏和膀胱中大量积累，在身体其他部位的分布较低且稳定，因此能够准确评估患者的关节炎症。RA患者在受累关节和肌腱鞘中高水平的68Ga-PRGD2积累，并在滑膜内层弥漫性分布。经过有效治疗后，68Ga-PRGD2的积累随着疾病活动性的降低而减少。

5.3" 18F-Galacto-RGD

18F-Galacto-RGD是糖基化RGD-肽，用18F放射性标记。利用18F-Galacto -RGD和免疫组化研究，通过体内测量活化αvβ3整合素的血管生成量化［14］。18F标记的糖肽具有比放射性碘化的葡萄糖-RGD更亲水的特性［15］。糖衍生物可以改善多肽的几种药理学特性，如生物利用度、酶降解稳定性和生理条件下的溶解度。基化示踪剂显示肝脏减少和肿瘤摄取增加，导致良好的肿瘤与背景比，在代谢降解方面非常稳定，葡萄糖-RGD有希望改善肿瘤的药代动力学和增加活性保留［16］。

18F-Galacto-RGD的代谢，肝脏的提取效率最低，肾脏的提取效率最高。用18F进行放射性标记，使18F-Galacto-RGD具有较高的放射化学产率和放射化学纯度。18F-Galacto -RGD是亲水性示踪剂，具有快速的主要肾脏排泄和适当的体内代谢稳定性［17］，可以无创地测定αvβ3在不同小鼠肿瘤模型中的表达。

5.4" 68Ga（HP3-RGD3）

5.4.1" 在RA中的应用" 68Ga（HP3-RGD3） 是RGD肽与多聚双功能螯合剂羟基吡啶酮结合，在温和的条件下快速配合正电子发射同位素68Ga。该衍生物被偶联到一个三聚体肽（RGD3）上，该肽含有3个肽基团。除肾脏外，所有器官中68Ga（HP3-RGD3） 的部分定位可能是受体介导的。

68Ga（HP3-RGD3） 在荷瘤小鼠和诱导RA小鼠中表现出受体介导的摄取，能够清晰描绘αvβ3整合素受体在体内的表达，被用于RA小鼠滑膜炎症成像。在小鼠血清转移性关节炎中，偶联物68Ga（HP3-RGD3） 用于重度和轻度关节炎的关节炎显像，能够可视化严重关节炎［18-19］。严重关节炎患者对68Ga（HP3-RGD3） 的摄取与先前研究的111In-DOTA-E（cRGDfK）2示踪剂相当。离体生物分布数据表明，严重关节炎关节的放射性量高于健康动物关节或轻度关节炎动物关节的放射性量，放射性积累明显高于非严重关节炎关节［20］。

5.4.2 优势" "放射性金属可以通过双功能螯合剂掺入到临床相关的肽中，提供有效和敏感的放射性示踪剂，可以方便地在放射药物中制备。金属同位素68Ga具有适合PET的衰变特性（半衰期68 min，1899 keV β+发射），医药级68Ge/68Ga发生器的可用性，意味着基于68Ga的分子显像剂的数量在未来几年可能会增加。台式发生器可获得68Ga，再加上螯合剂缀合物，使RA全身PET分子成像的可能性。68Ga（HP3-RGD3） 通过简单的放射性标记程序制备，可以成像诱导RA小鼠的滑膜炎症，区分严重关节炎关节和无疾病关节。

5.5" "68Ga-NODAGA-RGDyk

68Ga标记的偶联RGD肽68Ga-NODAGA-RGD ，即环Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys-NODAGA或c（RGDyk）- NODAGA。

5.5.1" 制备" "为了可视化新血管整合素αvβ3，Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys（RGDyK）肽与镓螯合剂NODAGA偶联，并获得RGDyK肽，用68Ga进行放射性标记。68Ga用0.1 mol/L HCl从68Ge发生器中洗脱，使用自动处理器，NODAGA-RGDyK（20µg）在室温下静置20 min，用高活性68Ga部分进行放射性标记。待用68Ga‑N ODAGARGDyK经过纯化后，用0.22 µm无菌过滤器用50%乙醇洗脱，稀释成NaCl溶液。高压液相色谱分析采用µ-Bondapak色谱柱（Waters C-18），用三氟乙酸和乙腈进行。根据小鼠中全身结果［21］，68Ga-NODAGA-RGDyK的尿消除率设定为75%，生物半衰期为40 min。每20 µg肽的比活性在100～250 MBq间。RA滑膜的αvβ3识别以五环肽的形式存在的RGDyK［22］。

5.5.2" 生物特征" "68Ga-NODAGA-RGDyK在全身和除肝脏和脾脏外的大多数器官的有效半衰期约为25 min，表现出稳定的活性保留，具有与其他正常组织不同的结合模式。参与细胞外基质重塑的细胞以及成纤维细胞和活化的巨噬细胞表达整合素αvβ3，NODAGA-RGDyK，在体内结合实验中对整合素αvβ3高亲和力［23］。NODAGA对受体特异性结合没有影响，对离子半径为68Ga的放射性金属具有高的结合性能［24-25］。

稳定螯合68Ga的成分NODAGA和用于靶向αvβ3整合素的五环RGDyK。在RGDyK中，与NODAGA-RGD （c（RGDfK））中存在的原始化合物相比，单个氨基酸DTyr取代了DPhe。

体外和体内实验结果完全证实了已发表的用68Ga对NODAGA-RGDyK进行可靠的放射性标记以及该放射偶联物的肿瘤定位能力。最近也有报道称，68Ga-NODAGA-RGD的表现与18F-galacto-RGD相似［26］。68Ga-NODAGA-RGDyK与其他αvβ3靶向试剂一样，在肝脏、肾脏、胃肠道和其他正常组织中观察到显著的背景活性。

5.5.3" 在RA中的应用" "应用68Ga-NODAGA-RGDyk和18F-FDG对1例鳞状细胞癌患者血管生成的分子显像检测原发肿瘤和转移性颈部淋巴结［27］，在患者的双侧关节（肩部、肘部、手腕、掌指关节、指间关节和髋关节）也观察到摄取，表明存在中度活动性RA。该患者此前曾被诊断为RA。两种示踪剂在关节炎关节中的摄取水平相同，但基于RGD肽的示踪剂表现出更高的靶非靶比。RA患者周围肌肉没有68Ga-NODAGA-RGDyk摄取。

5.5.4" 优势" "68Ga-NODAGA-RGDyK是一种很有前途的用于新血管和肿瘤αvβ3整合素表达的PET显像剂。该肽易于操作和可靠的放射性标记。NODAGA- RGDyK在过量时也具有良好的耐受性。

68Ga-NODAGA-RGDyk PET/CT可以成像RA中的整合素表达，包括滑膜血管生成中的整合素表达，具有良好的生物动力学和安全性，具有更好的信噪比。

6" RGD在SPECT中的应用

6.1" 111In-DOTA-E-（cRGDfK）2

6.1.1" 在RA中的应用" "有实验发现，采用3种不同靶点FAP （111In-28H1）、巨噬细胞（111In-anti-F4/80-A3-1）和整合素αvβ3 （111In-DOTA-E-（cRGDfK）2）进行体内SPECT成像研究，监测关节炎小鼠对抗TNF治疗（依那西普）的反应［28］。尽管这3种示踪剂在靶点、作用机制和药代动力学上存在差异，但效果都是一致的。三者比较，111In-DOTA-E-（cRGDfK）2具有较短的成像采集时间。

6.1.2" 特点" "111In-RGD2的摄取是抗原/受体介导的。对于RGD肽，增强的渗透性和保留效应确实增加了示踪剂的总摄取，因为示踪剂的非特异性摄取由111In-RGD2加过量的总关节摄取值显示。111In-RGD2可以在分子水平上特异性监测实验性关节炎的治疗反应［28］。

6.2" "99mTc-3PRGD2

6.2.1" 结构及特点" 99mTc-3PRGD2是一种99mTc标记的二聚环RGD肽，由3个PEG4分隔。显著增加了整合素αvβ3的结合亲和力。

6.2.2" 在RA中的应用" "在大鼠关节炎模型中对RA进行了体外和体内评估。大鼠关节炎踝关节的平面成像和生物分布摄取与关节炎的严重程度密切相关。踝关节关节炎摄取与整合素αvβ3表达水平之间也观察到线性关系［29］。

99mTc-3PRGD2在关节炎踝关节的摄取随着关节炎严重程度的增加而增加。99mTc-3PRGD2的摄取与整合素αvβ3的表达水平也有关系［30-32］。轻度关节炎αvβ3的低水平表达，表现为99mTc-3PRGD2的少量摄取，而严重关节炎表现出99mTc-3PRGD2在关节炎踝关节的高摄取［33］。

关节炎踝关节摄取与整合素αvβ3表达水平之间的线性关系表明，99mTc-3PRGD2可用于无创监测和估计αvβ3表达，如果RA患者SPECT成像显示99mTc-3PRGD2的关节摄取较高，表明αvβ3的高表达，关节有更多的新血管，那么RA患者很可能对抗αvβ3或抗血管生成治疗有反应。相反，如果99mTc-3PRGD2摄取很少，则抗αvβ3治疗或抗血管生成均无效。αvβ3与疗效成反比，99mTc-3PRGD2与疗效成正比。

6.2.3" 优势" "3PRGD2对整合素αvβ3具有更高的亲和力，具有高放射化学纯度（99.5%）和高比活性（～5 Ci/μmol）。这使得它比以往的RGD示踪剂具有更高的肿瘤蓄积性。99mTc-3PRGD2具有快速的血液清除率和主要通过肾脏途径排出。发现示踪剂安全且耐受性良好，在动物模型和人体中未观察到不良事件［34］。

99mTc-3PRGD2是一种很有前景的RA诊断放射性示踪剂，也是抗αvβ3或抗血管生成治疗前后αvβ3表达的无创监测方法［35］。标记程序简单、高效、可重复，易于获得常规临床使用。99mTc-3PRGD2在人体内的中试研究最近已经获得批准，在人体内癌症筛查和微转移检测方面的初步临床应用目前正在进行中。

6.3" 99mTc-maraciclate

99mTc-maraciclate是一种含有RGD三肽基序的放射性标记示踪剂，与αvβ3具有高亲和力。在炎性关节炎动物模型和患者的炎症关节中，摄取是增加的［36］。99mTc-maraciclate平面成像具有独特的全身成像能力，因此单次采集的总滑膜炎症负荷有可能成为量化滑膜炎症的另一种方式。99mTc-maraciclate显像与风湿性关节炎滑膜炎症相关。

一项概念验证研究发现，RA患者关节的功率多普勒超声与99mTc-maraciclate摄取之间存在很强的相关性，初步表明整合素成像在评估RA关节方面的潜在有效性，这可能会指导治疗决策［37］。99mTc-maraciclate是安全且耐受性良好的。

6.4" 99mTcO2（DP-RGD）2

99mTcO2（DP-RGD）2是马来酸酐的二膦肽生物偶联物，通过试剂盒99mTc进行放射性标记 ［36］。

6.4.1" 99mTcO2（DP-RGD）2的生物学特性" " 99mTcO2（DP-RGD）2在关节炎小鼠关节中表现出较高的代谢稳定性和选择性积累，与关节肿胀正相关，较高的代谢稳定性，并选择性靶向αvβ3-整合素受体，检测血管生成，使αvβ3整合素受体在小鼠体内表达的SPECT成像成为可能［37］。99mTcO2（DP-RGD）2对αvβ3整合素受体具有亲和力和特异性。99mTcO2（DP-RGD）2通过肾脏途径从循环中清除。健康小鼠99mTcO2（DP-RGD）2的定量SPECT/CT图像分析证实99mTcO2（DP-RGD）2通过肾脏排出。RA小鼠手腕和脚踝99mTc放射性积累和浓度与症状性关节炎肿胀程度相关［38-40］。

6.4.2" 优势" " 99mTc标记的二膦肽放射性示踪剂与现有的99mTc受体靶向放射性药物相比具有优势。99mTcO2（DP-RGD）2的放射化学制备简单，合成只需一步，从一个小瓶中完成，放射化学吸收率gt;90%。99mTcO2（DP-RGD）2具有良好的生物学特性。在用99TcO2基序进行放射性标记后，每个分子中有2个肽，含有2个或更多肽的放射性示踪剂，由于其对靶受体的亲和力更高，通常比其单体同源物表现出更高的肿瘤摄取。

7" 应用RGD与αvβ3作用的RA治疗

目前治疗RA的一线药物是非甾体抗炎药［2， 41-43］，如氟比洛芬酯，它是一种非甾体抗炎药，具有良好的镇痛和抗炎作用，但其溶解度差、循环时间短、结合脱靶［44］。将FA装入用RGD肽修饰的隐形脂质微球（cRGD-FA-SLM），并检测了由此产生的平台治疗RA的治疗潜力。

巨噬细胞是RA研究中最常用的细胞［45］，αvβ3整合素在RA过程中在新生血管病变和活化的巨噬细胞中过表达［46］，含有RGD的短肽可以作为识别位点，结合在新生血管部位过表达的整合素αvβ3［47-50］。

cRGD-FA-SLM具有均匀的球形形态和高效的FA的存储，对正常巨噬细胞无毒性，在体内主要分布于关节炎关节，显著延长FA循环时间［51-52］。cRGD-FA-SLM还能显著降低前列腺素E2的表达，减轻关节水肿和骨侵蚀，延长镇痛时间。

8" 展望

总之，RA是一种导致慢性滑膜炎症的自身免疫性疾病。分子成像可用于监测治疗反应，从而实现量身定制的治疗方案，提高治疗效果。由于关节炎是一种以疾病恶化为特征的慢性疾病，因此开发有效监测疾病进展、预防渐进性破坏、预测或监测治疗反应的工具变得至关重要，这对于早期诊断和积极结果同样重要。监测对治疗的反应可以允许治疗计划，目的旨在减少炎症、缓解疼痛和减少残疾，这样可以减少不必要的副作用和不可逆的关节损伤。

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（编辑：孙昌朋）

收稿日期：2024-05-23

基金项目：国家自然科学基金（81860311）

Supported by National Natural Science Foundation of China （81860311）

作者简介：闫文荟，在读硕士研究生，副主任医师，E-mail： 312538670@qq.com

通信作者：王雪梅，博士，主任医师，E-mail： wangxuemei201010@163.com