恶性黑色素瘤PET分子影像探针的研究进展

摘要：恶性黑色素瘤是一种侵袭性强且预后不良的肿瘤类型，其预后和疗效很大程度上取决于诊断时疾病的临床分期。PET/CT是一种放射性核素示踪医学影像技术，利用癌细胞的特异性标志来获取有关肿瘤的信息，用于区分肿瘤组织和正常组织。18F-FDG PET已广泛应用于肿瘤原发及转移灶的显像，然而其对恶性黑色素瘤的微小转移灶和非代谢活性病灶的检出率低且其为泛肿瘤探针。进一步开发新型的恶性黑色素瘤特异性PET分子影像探针仍然具有较高的临床价值。本文基于恶性黑色素瘤的发生率、预后信息及诊疗现状，对现有报道的恶性黑色素瘤新型PET分子影像探针的研究进展做一综述。

关键词：恶性黑色素瘤；PET；分子影像探针；黑色素；黑皮质素-1受体

Advances in PET molecular imaging probes for malignant melanoma

XUE Yan1， 2， WANG Ling1， 2， HUANG Zhihong1， 2， ZHU Xue1， 2， WANG Ke1， 2

1Department of Radiopharmaceuticais， School of Pharmacy， Nanjing Medical University， Nanjing 211166， China; 2NHC Key Laboratory of Nuclear Medicine， Jiangsu Key Laboratory of Molecular Nuclear Medicine， Jiangsu Institute of Nuclear Medicine， Wuxi 214063， China

Abstract： Malignant melanoma is an aggressive tumor type with a poor prognosis. The prognosis and treatment outcome largely depend on the clinical stage of the disease at the time of diagnosis. PET/CT is a medical imaging technique that uses radionuclide tracers to identify specific markers of cancer cells and gather information about the tumor. It is used to differentiate between tumor tissue and normal tissue. Although 18F-FDG PET has been widely used to for imaging of primary and metastatic tumor foci， which still has limitations on the detection of microscopic metastases and non-metabolically active lesions in malignant melanoma as a pan-tumor tracer. Therefore， further development of the novel PET molecular imaging probes to improve the detection rate and diagnostic accuracy of malignant melanoma is still of high clinical value. Based on the incidence of malignant melanoma， prognostic information and the current status of diagnosis and treatment， this paper reviews the progress of existing novel PET molecular imaging probes for early diagnosis and clinical staging of malignant melanoma.

Keywords： malignant melanoma; PET; molecular imaging probe; melanin; melanocortin-1 receptor

恶性黑色素瘤（MM）是侵袭性最强的肿瘤类型之一，其预后不良、易转移扩散，存活率较低［1， 2］，给公众健康带来了巨大的负担［1， 3］。近年来，转移性黑色素瘤的发生率和死亡率呈上升趋势，多数早期黑色素瘤患者可通过手术切除治愈，5年相对生存率达99%［4］。相比之下，晚期或转移性黑色素瘤患者的5年相对生存率则明显下降，区域转移性黑色素瘤的5 年相对生存率为 68%，而远处转移性黑色素瘤的5年相对生存率仅为30%［5］。在转移情况下，黑色素瘤可通过血管和/或淋巴扩散到身体的远处器官。此外，50%～80%有局部转移的黑色素瘤患者会复发，几乎所有存在远处转移的患者都会复发［6］。虽然新治疗策略的出现，如靶向治疗和免疫治疗改善了转移性黑色素瘤患者的预后，但其有效性仍然受到内在或获得性耐药的限制［7］。MM的全球负担日益加重，新型疗法的情况错综复杂，因此，早期诊断并进行干预对于提高恶性MM患者的生存期至关重要［8］。

PET成像技术可以利用分子成像探针可视化黑色素瘤疾病过程的特定通路或生物标志物［7］，特别是在恶性黑色素瘤的初始分期、疾病复发和治疗反应评估中，18F-FDG PET/CT被认为是首选成像方式［9， 10］，是对黑色素瘤患者进行分期、评估局部扩展、结节受累和远处转移的可靠而有效的工具［11］。目前，18F-FDG被用于评估原发性黑色素瘤及其潜在的小结节和内脏转移瘤的代谢和解剖特征，然而其在检测结节微转移（lt;5 mm）和非代谢活跃病灶方面的作用有限，且18F-FDG的肿瘤靶向能力涉及葡萄糖代谢，在感染性和炎症性病变中的高积累可能与肿瘤沉积物相似［4， 12， 13］；另外，18F-FDG PET成像时组织中可能存在大量的背景活动，容易造成假阳性或假阴性结果，假阳性结果可能导致不必要的侵入性手术，而假阴性结果则可能导致诊断和治疗的延误。一项针对154例接受 CT 或 PET-CT 监测的 III 期黑色素瘤患者的研究显示其假阳性率为 53%，其中 88% 的病变为良性［4， 14， 15］，因此，由于18F-FDG PET成像在隐匿性转移病灶检出、肿瘤靶向能力和背景活动区分方面的局限性，迫切需要开发在原发性和转移性黑色素瘤的诊断和准确分期方面发挥关键作用的具有高度肿瘤特异性和靶向性的PET分子影像探针［16］，这种策略可解决目前成像的许多局限性，提供预后信息和肿瘤异质性图谱，并有助于检测低于 CT 成像分辨率的病灶［17］。本文基于MM的发生率、预后信息及诊疗现状，对MM新型PET分子影像探针的研究进展展开综述，以期进一步完善这些探针并促进有前景的探针的临床转化，更好地治疗黑色素瘤患者。

1" 靶向肿瘤代谢的PET分子影像探针

与正常细胞相比，肿瘤细胞生长速度快，可无限增殖，需要消耗更多的能量，比如葡萄糖、氨基酸等，因此，靶向肿瘤代谢在MM的诊断和分期中发挥着重要作用。其中，临床上最常用的分子探针是靶向葡萄糖代谢的18F-FDG，在MM的诊断分期中发挥重要作用，近些年来靶向肿瘤代谢的其他分子成像探针的研究开发也在不断进行［18］。有学者发展了通过光氧化还原放射性氟化来获取新型色氨酸基PET试剂的简单方法，通过该方法可以很容易的合成4-F-5-OMe-色氨酸和6-F-5-OMe-色氨酸，并在B16F10荷瘤小鼠模型中进行PET成像，为免疫治疗监测和进一步研究药物的代谢提供潜在的应用价值［19］。结果表明，靶向肿瘤色氨酸代谢的分子探针在MM的诊断成像中发挥着重要作用。

2" 靶向肿瘤新生血管的PET分子影像探针

血管生成是癌症进展的基础，对肿瘤的生长和恶化至关重要，并促进转移病灶的形成［20， 21］，是包括恶性黑色素瘤在内的各种实体瘤的肿瘤增殖、存活和远处转移的重要指标［22］。这一复杂的机制受促血管生成因子和抗血管生成因子之间的平衡调节。根据已有研究，在恶性黑色素瘤中发现了血管内皮生长因子A［23］、胎盘生长因子［24］、白细胞介素-8［25］、原发性成纤维细胞生长因子［26］、血小板源性生长因子［27］、血管生成素［28］、尿激酶纤溶酶原激活剂［29］以及整合素和基质金属蛋白酶［30， 31］等多种促血管生成因子的过度表达。因此，对血管生成这一过程的非侵入性成像监测在MM的早期诊断中具有重要意义［32］。其中，对于特异性PET成像而言，与肿瘤血管生成相关的生物标志物整合素受体已成为主要靶点［8］。

整合素是由一个α亚基和一个β亚基组成的异源二聚体跨膜受体，可与细胞外基质蛋白结合，并介导从细胞外部到细胞质的信号，在肿瘤诱导的血管生成、转移形成和耐药性以及炎症、愈合和细菌/病毒感染等方面发挥了至关重要的作用，因此已被确定为癌症和相关疾病中极具吸引力的生物标记物［33， 34］。特别是整合素αVβ3，它在正常组织中的分布相对有限，但在多种实体瘤（如黑色素瘤、胶质瘤、骨瘤等）中高表达，是肿瘤进展的主要血管生成标志物，在肿瘤的生长、侵袭和转移中起关键作用［33， 35］。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的三肽序列（RGD）是一个细胞识别位点，可以选择性地与整合素αVβ3结合。近年来，多种放射性标记的RGDs已被开发为恶性黑色素瘤的PET示踪剂［35， 36］。有研究为验证SHARPIN蛋白的缺失会导致整合素活性增加，以68Ga标记的DOTA-E[c（RGDfK）]2作为分子探针，比较野生型和SHARPIN缺失型小鼠PET成像，发现SHARPIN与癌症生长和转移增加有关，且可能在控制肿瘤微环境方面也具有重要的调节作用［37］。有研究发现了一种基于JWA蛋白活性片段的功能性多肽（JP1），对JP1进行放射性标记得到分子探针18F-NFP-JP1并在黑色素瘤小鼠模型中进行PET成像，结果显示JP1在体内可特异性靶向黑色素瘤细胞并抑制黑色素瘤的生长、转移并延长小鼠的存活时间［37］，因此，JP1是一种新型多肽，可通过NEDD4L-SP1-Integrin αvβ3信号转导对黑色素瘤的增殖和转移起到治疗作用。

既往研究在包括黑色素瘤在内的癌症中发现了晚期抗原-4（VLA-4，又称整合素α4β1）。LLP2A是VLA-4的一种高亲和力拟肽配体，它是从一珠一化合物文库中发现的，已被用于癌症成像和治疗［38］。具体来说，VLA-4在侵袭性和转移性黑色素瘤中高表达，是黑色素瘤成像和放射性核素靶向治疗的理想靶点。有学者以靶向VLA-4的177Lu-DOTA-PEG4-LLP2A为分子探针，在B16F10荷瘤小鼠中进行PET成像，研究177Lu-LLP2A单独使用和联合免疫检查点抑制剂（ICI）在黑色素瘤小鼠中的疗效。结果表明，单独使用靶向放射疗法显示出与双免疫疗法相当的疗效，而靶向放射疗法联合免疫疗法可以同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞，具有作为转移性黑色素瘤治疗药物的潜力，显著提高了生存率［39］。

3" 靶向黑色素标志物的PET分子影像探针

3.1" 黑色素

黑色素是黑色素细胞产生的一种不规则聚合物，是包括人类皮肤在内的许多器官中无处不在的天然色素［7， 38］。在MM中，由于酪氨酸酶活性的升高会加速黑色素的生物合成，黑色素的浓度会大幅增加［7， 40］。黑色素存在于大多数黑色素瘤病灶中，在黑色素瘤的进展、转移、治疗反应和患者的总生存期中起着重要作用。因此，黑色素是黑色素瘤诊断和疗效评估中极具吸引力的靶点［41， 42］。目前已开发出多种放射性标记的黑色素靶向探针，用于恶性黑色素瘤成像或放射性核素治疗［41］。

既往研究已经发现苯甲酰胺类似物对黑色素有选择性的亲和力。近年有学者研制合成了18F-PFPN，它能够特异性的识别和结合黑色素，作为新型PET分子探针，在识别原发性黑色素瘤及转移性黑色素瘤方面优于传统的18F-FDG PET［43］。有研究报道了一种基于18F-FPDA的新型苯甲酰胺衍生物[18F]DMFB，与18F-FDG和18F-P3BZA相比，[18F]DMFB在B16F10异种移植物中的蓄积率较高（24.8%ID/g，1 h），肿瘤与背景的对比度也更好。此外，[18F]DMFB还能清晰显示肺部和淋巴结的转移病灶，结果表明，黑色素靶向探针[18F]DMFB有望用于临床诊断原发性和转移性黑色素瘤［44］。有研究使用808 nm 激光对黑色素瘤小鼠进行光热治疗，随后通过18F-5-FPN和18F-FDG PET成像进行反应监测研究，进一步评估18F-5-FPN与18F-FDG在评估MM光热疗法反应的可行性，结果表明，与18F-FDG PET成像相比，18F-5-FPN PET成像能够估计MM的光热疗法疗效，成功监测治疗后的隐匿性复发，并通过对黑色素的高敏感度将MM与肿瘤和其他癌症很好地区分开来［45］。这种潜在的探针可为精确有用的反应评估、及时的治疗方案管理和灵敏的随访提供一种新方法。根据放射性示踪剂的合成过程、黑色素特异性靶向能力和生物分布特征，发现18F-P3BZA具有很高的临床应用潜力，因此被选作人体的进一步研究对象［4］。有研究首次在6例健康志愿者体内进行静脉注射18F-P3BZA后的全身PET成像，显示18F-P3BZA在人体各器官和全身的生物分布和有效辐射剂量；随后，对5例疑似黑色素瘤患者同时进行18F-P3BZA和18F-FDG PET/CT成像，并经病理确诊，初步探讨了18F-P3BZA的临床价值，结果表明黑色素瘤的首次人体临床应用显示患者的肿瘤分界良好，证明了18F-P3BZA在黑色素瘤的临床诊断和疗效评估方面的潜力［46］。有学者研究了一种基于固相萃取的纯化方法，进一步优化了18F-P3BZA的合成过程，在40 min内即可完成高放射性、高纯度18F-P3BZA的自动化放射合成过程［47］。这种便捷高效的18F-P3BZA 纯化方法可应用于不同场景，促进了18F-P3BZA的广泛应用。

3.2" 黑皮质素-1受体（MC1R）

MC1R又称α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）受体，是一种由317个氨基酸组成的7层跨膜G蛋白偶联受体［4， 48］，在包括晚期葡萄膜黑色素瘤在内的大多数黑色素瘤中都有特异性表达，而在正常组织中却没有明显的表达水平，是黑色素瘤特异性成像和选择性递送治疗药物的重要靶点［49， 50］。α-MSH（一种13氨基酸的线性肽，Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2）是一种由POMC（原绒毛膜促皮质素）编码的神经肽，它与MC1R的结合亲和力很高（KD=1.35±0.5 nmol/L）。但与许多其他内源性肽一样，它在人体内不稳定，在体内的生物半衰期不到3 min。为了提高肽的稳定性、特异性和亲和性，根据α-MSH对MC1R的最小活性序列（His6-Phe7-Arg8-Trp9）开发了各种α-MSH类似物［4， 38］。

68Ga-DOTA-GGNle-CycMSHhex首次在2例黑色素瘤患者身上进行了评估，用于可视化黑色素瘤转移病灶。与18F‑FDG PET/CT相比，68Ga-DOTA-GGNle-CycMSHhex的图像代表了不同转移灶中MC1R的表达水平［48］。64Cu是PET中另一种常用的放射性同位素。既往已有研究证明了64Cu‑NOTA‑GGNle-CycMSHhex比64Cu-DOTA-GGNle-CycMSHhex具有更好的肿瘤特异性成像性能［51］。最近有学者进一步研究了NOTA与CycMSHhex之间的连接物，与64Cu-NOTA‑AocNle‑CycMSHhex相比，64Cu‑NOTA-PEG2Nle-CycMSHhex显示出更高的肿瘤摄取率、肿瘤/肾脏比值和肿瘤/肝脏比值［52］。有研究根据Nle-CycMSHhex 的结构合成了3种靶向MC1R的成像探针[18F]CCZ01064、[18F]CCZ01070、[18F]CCZ01071，并在携带 B16F10 肿瘤的C57BL/6J小鼠身上进行PET成像，结果表明，这3种18F标记的肽都能产生极佳的肿瘤显像效果，然而在这些探针中，[18F]CCZ01064显示出最高的肿瘤积累，在正常器官中的摄取同样低，是一种适合用于黑色素瘤PET成像的有前途的候选药物［50］。有研究采用Fmoc固相法合成NOTA-GGNle-CycMSHhex，再通过Al18F进行放射性标记，以Al18F-NOTA-GGNle-CycMSHhex作为分子探针进行生物发光成像和PET成像，结果显示，Al18F-NOTA-GGNle-CycMSHhex在黑色素瘤小鼠中显示出高肿瘤积累和非靶器官的快速清除，并清晰地观察到非常小的肿瘤［53］。这些研究表明，对Nle-CycMSHhex进行放射性标记以进行黑色素瘤特异性成像是一种重要的策略，并具有很大的临床转化潜力。

4" "靶向免疫检查点的PET分子影像探针

免疫检查点是细胞表面蛋白（如细胞毒性T淋巴细胞抗原-4和程序性细胞死亡-1），其功能是控制免疫反应的启动、持续时间和程度。由于癌症免疫疗法领域在过去十年中经历了巨大的发展，无创分子成像策略已被用于绘制免疫检查点分子的生物分布图、监测疗效和潜在毒性，以及识别可能从免疫疗法中获益的患者［54］。

有研究构建了一种高亲和力的PD-L1靶向探针18F-BMS986192，用来研究转移性黑色素瘤患者在接受ICI治疗前和治疗期间的18F-BMS986192 PET成像，结果显示黑色素瘤患者脑转移灶和肺转移灶的PD-L1表达存在异质性，可以用于评估肿瘤病灶中PD-L1的表达和预测ICI治疗反应［55］。有学者研发了一种新型基于多肽的PD-L1成像剂[18F]DK222，利用来自3种非小细胞肺癌和3种尿路上皮癌的细胞系和异种移植物来验证[18F]DK222对PD-L1的特异性，并在携带A375黑色素瘤异种移植物的人源化小鼠中通过PET成像研究[18F]DK222区分针对黑色素瘤不同通路的联合免疫疗法的药效学反应的能力，研究结果表明，[18F]DK222-PET在治疗过程中跟踪PD-L1具有潜在的实用性［56］。

5" 其他PET靶向探针

有研究开发一种新型靶向CD54的免疫PET探针64Cu-NOTA-ICAM-1，并评估其在黑色素瘤和甲状腺未分化癌模型中的诊断价值。研究结果表明，细胞间粘附分子-1（ICAM-1，CD54）是一种很有前景的黑色素瘤和甲状腺未分化癌生物标志物，64Cu-NOTA-ICAM-1免疫PET成像是对这两种实体瘤中ICAM-1表达情况进行成像的一种很有前途的技术［57］。

6" 总结与展望

黑色素瘤是一种致命的癌症，具有高度转移性。最初诊断时的准确分期以及对新发或进展性疾病的监测对于指导治疗决策至关重要。传统诊断成像模式比如18F-FDG PET/CT对转移性MM的低分辨率给临床带来了巨大挑战。近年来，分子靶向和放射化学领域的快速进展使得新型MM PET 分子影像探针的开发成为热点，然而其应用于临床仍需要更大规模的研究来验证其临床价值。另外，新型MM PET 分子影像探针的出现可以在 CT 成像分辨率的基础上提供有关疾病进展、治疗反应、肿瘤异质性和疾病范围的信息，从而改变MM的诊断和治疗方式［17］。

总之，在精准医疗时代，开发新型、敏感、特异性的分子成像探针以克服18F-FDG的局限性仍然是分子影像学领域的目标。本综述基于已有研究，对应用于MM早期诊断和分期的新型PET分子探针的最新进展进行了总结。虽然黑色素、MC1R和整合素是黑色素瘤检测和治疗的传统和最常见靶点，但近年来也出现了许多基于肿瘤代谢和免疫微环境的分子成像探针［38］。目前，随着MM发病机制中涉及的许多重要致癌信号通路和生物标志物的阐明，已经开发了大量具有出色肿瘤靶向和体内生物分布特性的放射性示踪剂，进一步的研究可能集中在将放射性示踪剂应用于更多的临床转化研究，并开发更多的放射性药物用于MM患者的可视化和治疗［4， 58］。

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（编辑：林" 萍）