耳垂瘢痕疙瘩的形成机制及临床治疗研究进展

[摘要]瘢痕疙瘩是机体对真皮损伤的过度组织反应，发生于真皮网状层，表现为超出原始创面边界并侵入周围健康皮肤的隆起性真皮病灶。最突出的特征是成纤维细胞增殖及细胞外基质的广泛沉积。瘢痕疙瘩常见于上胸部、肩部、后背上方以及头颈部，在头颈部时尤其好发于耳朵，会随着时间进行性增大，常伴随疼痛及瘙痒症状，耳垂瘢痕疙瘩有多种治疗方法，但复发率都很高，在临床上如何有效控制瘢痕疙瘩的发生及复发仍然是个难题，针对耳垂瘢痕疙瘩形成机制进行深入研究，有助于确定特定的靶点途径，减少疾病的发生。对比研究耳垂瘢痕疙瘩的各种治疗手段也有助于患者选择最佳治疗方案，减少疾病复发率，提高患者术后生活质量。

[关键词]耳垂瘢痕疙瘩；施万细胞；血管内皮功能障碍；外科手术；术后放疗；药物治疗

[中图分类号]R619+.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2024）10-0183-04

Research Progress on Formation Mechanism and Clinical Treatment of Earlobe Keloid

WU Shihan1， Adila·ABULIZI2， XU Hui1

（ 1.Department of Oral and Maxillofacial Surgery， People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi 830001， Xinjiang， China; 2. Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， Xinjiang， China ）

Abstract： Keloid is the body's excessive tissue response to dermal injury， often occurring in the dermis as swelled dermal lesions that extend beyond the original wound boundary and invade the surrounding healthy skin. The most prominent feature is fibroblast proliferation and extensive deposition of extracellular matrix. Keloid is frequently observed on the anterior chest，shoulders， posterior upper back， and craniofacial region， especially occured on ears when keloid grows on the head. It will gradually increase with time， often accompanied by pain and itching symptoms. Earlobe keloid has a variety of treatment methods， however ，which has high recurrence rate， Conducting thorough research on the process of earlobe keloid formation can aid in identifying specific target pathways and reducing the incidence of the disease. Additionally， a comparative analysis of various treatment methods for earlobe keloid can acyMemWYRw59euZLXv2mOggopcjE7A2C/0bktJ52JfaQ=ssist patients in selecting the most effective treatment plan， reducing the likelihood of recurrence， and enhancing their quality of life after surgery.

Key words： earlobe keloid; schwann cells; vascular endothelial dysfunction; surgical operation; postoperative radiotherapy; drug treatment

瘢痕疙瘩是不能转移的发生于真皮层中的良性纤维增生性肿瘤，是皮肤受损伤口愈合过程中过度的组织反应，19世纪法国皮肤病学之父Jean Louis Alibert首次在现代文献中描述了这种肿瘤性质的瘢痕，并称其为“keloide”，具备水平侵入性生长特点，常超出最初的创口边缘，进入周围健康的皮肤组织[1]。当瘢痕疙瘩发生于耳朵时好发于耳垂，常呈肾形[2]，耳后瘢痕疙瘩则呈水平长圆形或垂直肾形，耳垂瘢痕疙瘩常伴随局部充血以及持续性瘙痒、间歇性疼痛症状，只有16.7%的患者无伴随症状[3]。在受到外部刺激后瘢痕疙瘩易破溃出血发生感染。目前多采用手术切除以治疗耳垂瘢痕疙瘩，然而复发率较高，尤其耳周瘢痕疙瘩患者的复发率高于耳垂和其他头颈部位[2]。本文就耳垂瘢痕疙瘩的发病机制及临床治疗研究进展进行分析和总结。

1 耳垂瘢痕疙瘩的临床表现

耳垂瘢痕至少存在两种不同的表型，扁平扩展型和凸起生长型[1]，其发病率受种族影响，与皮肤色素沉着成正比，与家族遗传也呈显性相关，同时受内分泌系统激素水平变化的影响。黑人和西班牙裔人群中瘢痕疙瘩发病率4.5%～16.0%[1]，有瘢痕疙瘩家族史的患者发生瘢痕疙瘩的风险较常人增加了4.2倍[3-4]，病患一级亲属的遗传率为72.45%[5]。耳垂瘢痕疙瘩往往在青春期及妊娠期迅速生长，绝经期消退，怀孕是其复发最强的影响因素之一，因为雌激素水平升高有血管舒张作用，会加重局部炎症并促进瘢痕疙瘩的生长[6]，高血压与耳垂瘢痕疙瘩的形成及临床严重程度也相关。现有文献中年龄最小的耳垂瘢痕疙瘩患者是1例9个月大的女孩，在经历耳穿刺后出现双侧耳垂瘢痕疙瘩[2]。耳垂瘢痕疙瘩胶原蛋白的合成是正常皮肤的20倍，是增生性瘢痕的3倍[7]，而促进基质分解的分子则较少，这可以解释为何瘢痕疙瘩不易退化。

2 耳垂瘢痕疙瘩的发病机制

耳垂瘢痕疙瘩是一种多因素疾病，由遗传易感性、全身条件和局部伤口条件决定，受真皮和血管的机械生物学失调影响。继发于其他疾病之后的概率为84.3%。创伤导致其发生的概率为66.7%，皮肤炎症导致瘢痕疙瘩发生的概率为17.6%[3]。靶向治疗这些机制可能是一级预防或治愈这类疾病的有效方法。

2.1 遗传基因与免疫机制促进耳垂瘢痕疙瘩形成：Yan X等[8]提出中国人的18q21.1染色体上可能存在瘢痕疙瘩易感位点。主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC），也称为人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）系统，已被证明与自身免疫病症相关，而瘢痕疙瘩的免疫表型特征之一为免疫细胞的浸润。Lu WS等[9]提出HLA-DQA1和HLA-DQB1等位基因与华裔人群瘢痕疙瘩的发生密切相关。血管内皮细胞也可以在一定条件下作为免疫炎症效应物HLA-DRA和HLA-DRB在MHC中高表达，促进耳垂瘢痕疙瘩的发展[10]，未来针对耳部瘢痕疙瘩的致病基因点以及MHC驱动耳垂瘢痕疙瘩形成所涉及的具体机制进行深入研究，对防治耳垂瘢痕疙瘩发生具有重要意义。

2.2 内皮功能障碍致炎症反应加速耳垂瘢痕疙瘩发展：耳垂瘢痕疙瘩的产生与伤口愈合过程中血管内皮功能障碍有关（即过度的血管通透性）。血管内皮功能障碍会延长伤口愈合过程中的炎症阶段，是血管壁内皮细胞之间间隙扩张，炎症细胞迁移到间质空间并在血管周围堆积的结果，而高血压会导致内皮功能障碍[11]。高血压还可以通过血管紧张素（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）促进成纤维细胞的增殖、迁移和细胞外基质的产生，并通过血管内皮细胞生长因子、血管通透性因子提高血管通透性，助力炎症发展，利用高血压用药维拉帕米进行瘢痕疙瘩的治疗可以缓解局部症状[12]，以上研究均证明内皮功能障碍在耳垂瘢痕疙瘩的发病机制中起着推动作用。未来针对内皮功能障碍促进瘢痕疙瘩发展的调查研究十分重要，将抑制异常血管生成和血管高渗透性作为防止耳垂瘢痕疙瘩形成的研究焦点很有必要，对患有高血压的患者术后进行定期严格的随访也便于及时发现和治疗瘢痕疙瘩。

2.3 机械力驱动耳垂瘢痕疙瘩发展：瘢痕疙瘩通常发生在皮肤拉伸张力较大的部位，即使基因上容易产生瘢痕疙瘩的患者，也需要皮肤张力或外部机械力来驱动瘢痕疙瘩的发展。耳垂瘢痕疙瘩多由穿刺引起，病患也多有耳垂部位伤口感染史，并且睡眠时耳垂易与枕头产生摩擦，日常佩戴耳环受其拉力的影响，也许都与瘢痕疙瘩发生在头颈部时好发于耳朵相关[13]。瘢痕疙瘩发育过程中，机械信号通路常与缺氧、炎症和血管生成的通路之间存在广泛的串扰，并且耳垂瘢痕疙瘩的治疗也有一部分是通过凝胶板或胶带固定以减少周围皮肤机械力完成的[14]。对机械力参与推进耳垂瘢痕疙瘩发展进行深入探索研究可为日后防范瘢痕疙瘩生长提供新的研究方向。

2.4 施万细胞参与并促进耳垂瘢痕疙瘩发展：耳垂瘢痕疙瘩进行性扩大与成纤维细胞增殖及细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）成分堆积有关，患者通过皮肤组织中的周围神经系统（Peripheral nervous system，PNS）感受到瘢痕疙瘩带来的疼痛及瘙痒。施万细胞（Schwann cells，SCs）是PNS的主要神经元细胞，健康皮肤受损时SCs发挥促进伤口愈合的作用，然而耳垂瘢痕疙瘩中的SCs表现出独特的促纤维化表型，数量也是正常皮肤的10倍以上，且SCs前10个上调的差异表达基因与ECM结构成分相关[15]。

施万细胞通过SEMA3C信号通路及MK/PTN家族与ECM群体中的间充质成纤维细胞（Mesenchymal fibroblasts，FB-MSE）发生作用，FB-MSE则通过MK/PTN家族促进SCs的增殖和迁移[15-16]，进而加速施万细胞在耳垂瘢痕疙瘩中的形成。施万细胞还通过联合巨噬细胞促进耳垂瘢痕疙瘩扩张，通常M1巨噬细胞具有促炎和降解基质的作用，M2巨噬细胞则有助于基质形成堆积。然而，耳垂瘢痕疙瘩中SCs促进巨噬细胞的M2极化，且巨噬细胞产生抑制SCs分化的因子，以此间接参与耳垂瘢痕疙瘩的扩展[17]。在耳垂瘢痕疙瘩发病的进展中SCs除了发挥参与神经系统信号传导感受疼痛及瘙痒这一基本功能外，还同时参与了ECM相关细胞群的结构组成，它与巨噬细胞的串扰也促进了瘢痕疙瘩扩张，研究施万细胞为日后耳垂瘢痕疙瘩的靶向治疗提供了可能性。

3 耳垂瘢痕疙瘩的治疗方法

利用JSW瘢痕量表对耳垂瘢痕疙瘩进行评估，有助于外科医生选择最为合适的治疗方案[18]。具有瘢痕增生特性的小耳垂病变可采用保守治疗，如：皮质类固醇注射。治疗耳垂上具有瘢痕疙瘩特征的耳叶病变，首选方法是手术。

3.1 耳垂瘢痕疙瘩的手术治疗：当瘢痕疙瘩位于耳垂时通常采用“楔形切口”切除瘢痕疙瘩，若复发则通过楔形切除后行一期缝合。位于耳廓软骨时，保持耳廓的形态很重要，多采用“核心切除法”。当手术切除的耳垂瘢痕疙瘩复发黏附于颊部皮肤时可通过“Z成形术”或利用局部皮瓣移植来重建耳垂的形状。瘢痕疙瘩切除后采用6-0型的尼龙或聚丙烯缝合线行浅表缝合关闭创口[18-19]。临床经验表明，缝合时遵循“5As+1B”的原则，即术中无菌操作，非创伤性术式，控制出血量，缝合时进针点靠近创口边缘，严密覆盖创面行减张缝合，可有效降低瘢痕疙瘩的术后复发率[20]。若仅通过手术切除瘢痕疙瘩，复发率为45%～100%[19]，大多数在治疗2年内复发，耳部瘢痕疙瘩的复发率低于身体其他部位，复发间隔也较长，因此需要2年以上的随访[21]。

3.2 耳垂瘢痕疙瘩的术后放疗：放疗可以通过杀死大量增殖的成纤维细胞及血管内皮细胞，来限制伤口过度的愈合反应，并通过抑制异常血管的生成来减少局部炎症，减缓瘢痕疙瘩的生长发育[22-23]。病灶外手术切除联合术后放疗，被认为是治疗耐药性耳垂瘢痕疙瘩最有效的方案[24]。由于复发率较低，耳垂瘢痕疙瘩推荐的术后放疗方案为2次10 Gy，共2 d[18]。一项对耳垂瘢痕疙瘩术后2 d内行3次15 Gy的放疗方案中，在后期26个月的随访里，86.7%的病例没有复发[24]。针对耳部瘢痕疙瘩患者进行的Meta分析中，1 105例接受术后放疗的患者复发率为14%[25]，另一项研究中，14例耳垂瘢痕疙瘩患者经术后放疗，1年内3例出现复发[26]。目前认为手术切除结合放射治疗耳垂瘢痕疙瘩是安全有效的，尚没有报道表明术后放疗可诱发耳垂恶性肿瘤，但不建议对12岁以下的儿童及妊娠期患者实行放射治疗[20]。

3.3 耳垂瘢痕疙瘩的药物治疗

3.3.1 皮质类固醇：皮质类固醇用药可缓解瘢痕疙瘩的瘙痒及疼痛症状并减缓瘢痕疙瘩的生长，它通过诱导血管收缩来减少瘢痕疙瘩内的血流量以阻止炎症因子在血管周围的传递并减少异常的血管生成[27]。是治疗瘢痕疙瘩的有效方式之一，然而，它的缺点在于会减退局部皮肤色素沉着并扩张毛细血管，使得周围组织萎缩皮肤表面变得不规则[28]。

临床上常用的药物为曲安奈德，将10%曲安奈德晶体混悬液与利多卡因联合注射进入病灶以治疗耳部瘢痕疙瘩，孙贺[29]曾对42例患者的67个耳部瘢痕疙瘩进行术后皮下醋酸曲安奈德注射，每周2次，共4周。其中2个瘢痕疙瘩在术后半年复发，复发率为3%，但复发后瘢痕疙瘩体积均小于术前1/2，采用与之前相同的治疗方案后，1年内无复发。对于青少年耳垂瘢痕疙瘩的治疗，Khan FA等[30]认为对于小的耳部瘢痕病变仅通过皮质类固醇注射即可，对于较大的病变，建议手术联合皮质类固醇注射。

注射曲安奈德时要注意多点少量，且推注力度切勿过大。1例女性患者曾在右侧耳垂瘢痕疙瘩注射利多卡因与曲安奈德的混合溶液后出现内耳动脉栓塞导致右耳神经性耳聋。因此，采用药物注射治疗耳垂瘢痕时要密切关注患者的反应，一旦发生内耳动脉栓塞，立即行溶栓，抗凝基础上及时给予高压氧治疗，并配合糖皮质激素减轻血管神经水肿，尽可能挽回听力[31]。总体而言，皮质类固醇是治疗耳垂瘢痕疙瘩的有效辅助治疗方式之一。

3.3.2 A型肉毒毒素：A型肉毒素可预防术后瘢痕增生，具有缓解瘢痕疙瘩痛痒症状及缩小其体积的功能[20]。它通过诱导肌肉组织瘫痪，从而降低创口周围的张力并通过抑制胶原形成来缩小耳垂瘢痕疙瘩，作为放射治疗的辅助手段，在手术切除前缩小瘢痕疙瘩，从而减少放疗的照射视野，已成为一种明确有效的治疗方式，在临床上得以应用[32]。

3.4 耳垂瘢痕疙瘩的物理治疗

3.4.1 冷冻疗法：耳垂瘢痕疙瘩的冷冻治疗是通过低温选择性地破坏病变组织引起坏死。冷冻疗法通常采用直接接触或喷雾以及病灶内注射等形式缩小瘢痕疙瘩的体积[19]。一项针对7例患有耳垂瘢痕疙瘩患者的回顾性分析：在瘢痕疙瘩发育的6～24个月内进行冷冻治疗，其中5例患者瘢痕疙瘩完全变平，另1例患者的瘢痕疙瘩厚度减少至最初的25%。还有1例患者因疼痛而停止了治疗，随访的4年半内均未出现复发[33]。对另1个有7年生长史的耳垂瘢痕疙瘩进行3次冷冻治疗，间隔为1个月，每次冷冻时间为30～40 s，解冻时间为2 min，3个月后瘢痕疙瘩完全平整，5年内无复发[34]。目前尚未出现因冷冻治疗造成耳垂坏死的案例，除局部疼痛外，冷冻疗法无副作用，可作为有效且安全的治疗方式之一[33]。

3.4.2 CO2激光治疗：激光治疗耳垂瘢痕疙瘩是通过破坏瘢痕疙瘩中的毛细血管来抑制胶原纤维形成，以缩小瘢痕疙瘩的体积。CO2激光器可切除所有纤维化组织，切除耳垂瘢痕疙瘩后无需缝合，但可能导致水疱、结痂、紫癜等并发症出现，对于肤色较深的患者更易发生[35]，对21例耳部瘢痕疙瘩患者进行CO2激光治疗，6个月内瘢痕疙瘩病变完全缓解。另一项对40例患者的41个耳垂瘢痕疙瘩进行激光治疗，7年的随访期间，14.6%的病灶出现瘢痕增生但未有复发[36]。CO2激光切除瘢痕疙瘩较传统手术切除具有出血量少的优点，可作为耳垂瘢痕疙瘩有效的治疗方式之一进行临床推广。

3.4.3 压力治疗：通过弹性物持续加压来促进伤口愈合，作为术后耳垂瘢痕疙瘩的辅助治疗显示出良好的效果，由于压力会诱导局部组织缺氧，降低成纤维细胞的活性促进胶原降解有助于抑制瘢痕疙瘩生长。一般耳垂部的压力区间为24～35 kPa，疗程一般为每天30 min，持续6个月[37]。Hao YH等[38]对45例耳垂瘢痕疙瘩患者采用手术联合激素治疗后，利用9～10 nm的圆形磁铁进行1.33～3.3 kPa、每天8 h以上的压力治疗，持续时间1年，治愈率达87.2%。压力疗法通常利用钕磁盘进行耳垂瘢痕疙瘩术后辅助治疗，目前逐渐得到认可[39]。

4 小结和展望

耳垂作为头颈部瘢痕疙瘩的好发部位，其发病机制目前尚未完全明确，耳垂瘢痕疙瘩是多因素疾病，这些因素相互影响失调，造成瘢痕疙瘩产生。对发病机制的深入探索为耳垂瘢痕疙瘩的基因治疗及靶向治疗提供了新的思路。耳垂瘢痕疙瘩临床治疗技术与理念也在不断革新，国内外大量研究表明只有联合治疗才能获得理想疗效。笔者认为未来的研究应当将重点集中在以下几点：①基于免疫系统MHC分子对耳垂瘢痕疙瘩致病机制进行深入研究以制定防范措施；②完善血管内皮功能障碍中对防止异常血管生成以及血管高渗透性的研究，以丰富关于耳垂瘢痕疙瘩的治疗策略；③对施万细胞参与促进瘢痕疙瘩生长制定疫苗，防范耳垂瘢痕疙瘩发展。

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[收稿日期]2023-11-29

本文引用格式：伍诗涵，阿地拉·阿布力孜，许辉.耳垂瘢痕疙瘩的形成机制及临床治疗研究进展[J].中国美容医学，2024，33（10）：183-187.