红光LED照射对自然老化SKH-1小鼠皮肤的影响

[摘要]目的：探讨红光LED照射对自然老化SKH-1小鼠皮肤的影响。方法：选取20只12月龄SKH-1小鼠，随机分为四组，使用红光LED仪对各组小鼠以0 J/cm2、14.4 J/cm2、32.4 J/cm2和50.4 J/cm2的能量密度连续照射60 d。在第0天、第10天、第30天和第60天，通过拍摄大体照片和皮肤镜照片记录皮肤外观变化，从皮肤粗糙、皮肤皱纹和皮肤紧致三个方面进行皮肤老化等级评分，检测角质层含水量（Water content of the stratum corneum，WCSC）、经皮失水率（Transepidermal water loss，TEWL）评估皮肤屏障功能，行光学相干断层扫描成像技术（Optical coherence tomography，OCT）检测真皮层信号强度，通过HE染色与Masson染色比较四组小鼠的皮肤组织结构变化。结果：与0 J/cm2组相比，肉眼和皮肤镜下均观察到红光照射组小鼠的皮肤更光滑紧致，且皮肤老化等级评分表明在红光照射后小鼠皮肤粗糙、皮肤皱纹和皮肤紧致程度明显改善。红光照射不仅改善皮肤外观，而且能显著改善WCSC和TEWL。OCT结果表明红光照射增加了真皮层厚度和真皮信号强度。皮肤组织HE染色结果表明红光照射增加表皮厚度，维持表皮层细胞形态正常且排列紧密。Masson染色结果显示红光照射的小鼠真皮胶原含量显著增多，胶原纤维排列整齐紧密。红光LED照射组的以上指标的改善作用随能量密度的增大而增强，尤其是50.4 J/cm2组的作用最为显著，且改善作用持续至照光第60天。结论：红光LED可显著改善自然老化SKH-1小鼠皮肤外观和皮肤屏障功能，增加表皮的厚度和真皮胶原含量，维持胶原纤维的紧密排列，为LED光源在皮肤老化的临床应用提供了实验依据。

[关键词]LED；自然老化；SKH-1小鼠；嫩肤；皮肤屏障；胶原

[中图分类号]R751.05 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2024）10-0001-06

Effect of Red Light-emitting LED on Skin of Intrinsically Aged SKH-1 Mice

KANG Ziwei， CHEN Qi， SHEN Shuzhan， WANG Xiuli， WANG Peiru

（ Institute of Photomedicine， Shanghai Skin Disease Hospital， Tongji University School of Medicine， Shanghai 200443， China ）

Abstract： Objective To investigate the effect of red light-emitting LED on the skin of intrinsically aged SKH-1 mice. Methods Twenty 12-month-old SKH-1 mice were selected and randomly divided into four groups， and each group was irradiated with light doses of 0 J/cm2， 14.4 J/cm2， 32.4 J/cm2 and 50.4 J/cm2 for 60 consecutive days using a red light LED instrument. On days 0， 10， 30 and 60， changes in skin appearance were recorded by taking gross photographs and dermoscopic photographs， and a skin aging rating scale was scored in terms of skin roughness， skin lines and skin firmness. Skin barrier function was measured by the water content of the stratum corneum （WCSC） and the transepidermal water loss （TEWL）. Optical coherence tomography （OCT） was performed to detect the signal intensity in the dermis， and the structural changes in the skin of the four groups of mice were compared by HE staining and Masson staining. Results Compared to the 0 J/cm2 group， smoother and firmer skin was observed both visually and dermoscopically in the red light-treated mice， and and skin aging rating scale showed a significant improvement in skin roughness， skin wrinkles and skin firmness after red light irradiation. Red light irradiation not only improved skin appearance， but also significantly improved WCSC and TEWL. OCT results showed that red light irradiation increased the dermal thickness and dermal signal intensity. HE staining of skin tissues showed that red light irradiation increased epidermal thickness and maintained normal and tightly arranged cells in the epidermal layer. The Masson staining results showed that the dermal collagen content was significantly increased and collagen fibers were neatly arranged in the dermis of mice treated with red light. The improvement of the above indicators in the red LED irradiation group was enhanced with the increase of energy density， especially the effect of 50.4 J /cm2 group was the most significant， and the improvement lasted until the 60th day of illumination. Conclusion Red LED can significantly improve the skin appearance and skin barrier function of naturally aged SKH-1 mice， increase epidermal thickness and dermal collagen content， and maintain the tight arrangement of collagen fibers， providing a new experimental basis for the clinical application of LED light source in skin aging.

Key words： LED; intrinsic aging; SKH-1 mice; skin rejuvenation; skin barrier; collagen

自然老化又称为皮肤内源性老化，是由年龄增加引起的皮肤衰老现象，主要表现为皮肤弹性降低、皱纹出现、皮肤松弛、干燥粗糙、色素沉着[1-2]。自然老化引起的皮肤组织结构改变表现为表皮细胞形态改变，真皮胶原纤维排列紊乱卷曲，细胞外基质降解继而真皮层萎缩[3-4]。皮肤老化不仅影响组织结构，还会引起皮肤屏障功能受损，包括渗透性内稳态受损、角质层水合作用减少等功能失衡[5-6]。

自然老化的发生非常普遍，它不仅影响皮肤外观，还会促发多种老年性皮肤病。故干预、延缓皮肤老化对预防皮肤疾病、促进患者身心健康、提升生活质量有重要意义。目前皮肤老化的治疗方法繁多，但遮光剂仅起预防作用[7]，而药物治疗周期长[8]。脂肪干细胞[9-10]、富血小板血浆[11]等新兴生物治疗技术也为抗皮肤老化带来了新的发展机遇，但其安全性还需高质量的临床研究进行检验。激光、强脉冲光不仅光源结构复杂、价格昂贵，且存在色素沉着、感染等风险，因此常应用于医疗机构，而在非专业环境下无法大规模推广使用[12-13]。

发光二极管（Light-emitting diode，LED）是以非相干的方式发射窄光谱的一种光源，具有造价低、体积小和安全性高的特点[14]。红色LED光源通过滤光片处理得到波长为600～700 nm的红色可见光波段，可以对细胞产生温和的光生物调节作用[15]。LED光源通常能量输出较低，不易对皮肤组织造成损伤，具有较高的安全性，故LED是一种可以应用于家庭的光疗设备[16-17]。研究表明红色LED光照射可促进成纤维细胞增殖和迁移[18]，促进真皮中破碎的弹性纤维和变形的胶原蛋白降解，从而促进新胶原蛋白的合成[19]，使得真皮胶原纤维排列整齐紧密、密度显著增加[20]，可改善皮肤皱纹、紧致度等皮肤外观[21]，呈现出延缓皮肤衰老的保护作用。本研究通过使用红光LED仪连续照射自然老化SKH-1无毛小鼠60 d，从小鼠皮肤的外观改善程度、皮肤老化等级评分、皮肤屏障功能、皮肤组织结构、真皮胶原纤维的含量与排列情况等方面，探究了红光对自然老化SKH-1小鼠皮肤的影响，为红光LED仪在皮肤老化的临床应用提供实验依据。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 试剂和仪器：HE染色试剂盒（上海威奥生物科技有限公司）、马松染色试剂（LEAGENE，DC0033）、中性树胶（上海威奥生物科技有限公司）、无水乙醇（上海凌峰化学试剂有限公司）、二甲苯[生工生物工程（上海）股份有限公司]、奥普家用红光仪（奥普家居股份有限公司）、异氟醚气体麻醉装置（深圳市瑞沃德生命科技有限公司，R540）、佳能照相机（日本Canon公司，G16）、角质层含水量检测仪（芬兰Delfin Technologies Ltd）、经皮水丢失检测仪（芬兰Delfin Technologies Ltd）、皮肤镜（国药医工0000000123736）、光学相干层析成像系统（美国新泽西州纽顿市Thorlabs公司，Ganymede-II-HR）、石蜡切片机（LEICA RM2235）、光学显微镜（OLMPUS CX21型）、显微镜照相系统（Nikon E200，日本）。

1.1.2 实验动物：选用皮肤自然老化的SKH-1同龄雌性无毛小鼠20只，体重20～25 g，12月龄，购自上海市公共卫生中心，小鼠饲养于清洁动物饲养中心，标准灭菌饲料和饮用水喂养。

1.2 LED光疗及分组：本研究中所使用的LED光源主要由630 nm红光灯管构成，含590 nm黄光灯管调和，光源距离SKH-1小鼠背部皮肤30～35 cm。该LED光源分为3档调节，低、中、高三档的功率密度分别是8 mW/cm2，18 mW/cm2，28 mW/cm2。LED红光的照射时间多为15～60 min，治疗周期为10～60 d[22-24]，在本研究中为观察有效且安全的光照剂量以及合适的治疗周期，故设定照光时间为30 min，每天1次，治疗周期为60 d。小鼠随机分为四组：0 J/cm2组（0 mW/cm2，30 min）、14.4 J/cm2组（8 mW/cm2，30 min）、32.4 J/cm2组（18 mW/cm2，30 min）、50.4 J/cm2组（28 mW/cm2，30 min）。

1.3 红光LED仪改善SKH-1小鼠皮肤自然老化的观察指标：分别于治疗第0、10、30、60天对各组SKH-1小鼠进行以下评估。

1.3.1 鼠背皮肤外观改善评估：SKH-1小鼠放置于麻醉台，异氟烷气体吸入诱导麻醉，待SKH-1小鼠进入麻醉状态开始拍摄背部大体照片及皮肤镜照片，观察并记录SKH-1小鼠背部皮肤老化程度，对粗糙度、皮肤纹路及皮肤紧致度的评分标准参照Kong SZ等[25]和Alam M等[26]进行制定，见表1。

1.3.2 皮肤屏障功能相关指标检测：对小鼠背部皮肤进行皮肤屏障功能相关指标检测，使用皮肤角质层含水量检测仪、经皮水丢失检测仪，分别于小鼠背部左右对称处测量三组WCSC和TEWL数据，每次测量区域互不重合。

1.3.3 光学相干层析成像：对小鼠背部治疗部位的皮肤进行光学相干层析成像（Optical coherence tomography，OCT）检测，OCT成像完成后使用Image J软件进行信号强度测量，从真皮层中随机选择3个大约0.05 mm×0.05 mm的目标区域分析其平均灰度水平，对比各组之间的真皮信号强度变化。

1.3.4 鼠背皮肤组织学观察：取小鼠背部治疗部位的皮肤组织，每块皮肤组织面积约为1 cm2，放入10%福尔马林中固定，进行石蜡包埋切片。常规HE染色：切片厚度约4μm，切片晾干后于55度烘烤2 h，常规脱蜡、水化，苏木素染细胞核、伊红染细胞质，脱水、透明、封片后镜下观察及拍照。改良Masson三色染色：石蜡切片胶原纤维被苯胺蓝染成蓝色，而肌纤维呈红色，观察各组真皮结构及胶原排列情况，每张切片随机取3个大小相等的视野，计算每个视野的胶原容积百分比，比较各组间的胶原含量差异，并对胶原排列紊乱度进行评估[27]，评分标准见表2。

1.4 统计学分析：实验数据采用SPSS 17.0统计软件进行处理，计量资料以（x¯±s）表示，多组间计量资料比较采用单因素方差分析，组间两两比较使用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 小鼠皮肤外观变化：肉眼观察四组小鼠皮肤外观发现，随着时间的推移，0 J/cm2组小鼠的老化程度不断加重，表现出典型的皮肤老化表型，如粗糙脱屑、皮肤松弛、色素沉着、皱纹深且多为横向；而红光治疗组小鼠的皮肤状况有明显改善，变得光滑细腻（见图1A）。皮肤镜检查结果显示，视野下对照组小鼠出现纵横交错的皱纹、皮肤干燥、黄色丘疹，而在红光治疗组小鼠仅见少量浅表皱纹（见图1B）。以上皮肤外观的改善在32.4 J/cm2组和50.4 J/cm2组尤为显著，并持续至照光第60天。

2.2 皮肤老化等级评分：治疗前，各组的皮肤老化等级评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。相较于0 J/cm2组，32.4 J/cm2组和50.4 J/cm2组小鼠的皮肤粗糙程度从照光第30天开始明显改善，改善持续至照光第60天（见图2A）；32.4 J/cm2组和50.4 J/cm2组小鼠的皮肤皱纹从照光第10天开始明显改善，随后第30天开始14.4 J/cm2组小鼠的皮肤皱纹也得到了改善，改善持续至照光第60天（见图2B）；32.4 J/cm2组和50.4 J/cm2组小鼠的皮肤紧致度从照光第30天开始有明显的改善效果，随后第60天14.4 J/cm2组小鼠也观察到皮肤紧致度的改善，改善持续至照光结束（见图2C）。综上，红光治疗以时间-剂量依赖性方式改善皮肤老化产生的粗糙、皱纹及松弛等表现。

2.3 皮肤屏障功能相关指标测定：治疗前，各组皮肤屏障功能的差异无统计学意义（P＞0.05）；与0 J/cm2组相比，32.4 J/cm2组和50.4 J/cm2组小鼠的WCSC从第30天开始明显增高并持续至照光第60天，14.4 J/cm2组小鼠的WCSC在第60天明显升高（见图3A）；50.4 J/cm2组小鼠的TEWL从第30天开始明显降低并持续至照光第60天，32.4 J/cm2组小鼠的TEWL在第60天明显降低（见图3B），表明红光治疗可以改善皮肤屏障功能。

2.4 OCT检测：OCT是一种可以活体监测皮肤结构变化的新兴无创技术，通过宽带光源检测组织不同深度层面的后向散射信号[28]。OCT图像可清晰地观察到各组小鼠皮肤的角质层、表皮层与真皮层，与0 J/cm2组小鼠相比，32.4 J/cm2和50.4 J/cm2组小鼠的真皮层明显增厚（见图4A）。真皮层信号强度与真皮胶原纤维含量相关，与0 J/cm2组小鼠相比，50.4 J/cm2组小鼠的真皮信号强度从照光第10天开始明显升高并持续至照光第60天，32.4 J/cm2组小鼠的真皮信号强度从照光第30天开始明显升高，也持续至照光第60天（见图4B）。OCT检测表明光照剂量为32.4 J/cm2和50.4 J/cm2的红光治疗作用于真皮层，增强真皮层胶原纤维含量。

2.5 皮肤组织学结果：小鼠皮肤组织HE染色结果显示，对照组小鼠皮肤逐渐萎缩，表皮和真皮逐渐变薄，而中、高剂量组红光治疗的小鼠表皮层结构完整，表皮细胞排列紧密，真皮组织呈波浪状，真皮层细胞形态正常，表明红光治疗可以改善小鼠的真表皮组织结构，见图5。Masson染色组织学观察结果显示，真皮层大量束状排列的胶原纤维被染成蓝色，而肌纤维则呈红色（见图6A）。与0 J/cm2组相比，32.4 J/cm2组和50.4 J/cm2组的胶原容积分数（Collagen volume fraction，CVF）从照光第10天开始显著增加并持续至照光第60天（见图6B），表明红光治疗后真皮组织中胶原纤维含量明显增高；32.4 J/cm2组和50.4 J/cm2组小鼠的胶原排列紊乱度从照光第30天开始显著改善，持续至第60天，表明红光治疗后胶原蛋白排列更加紧密规则，蜷曲成团胶原纤维显著减少（见图6C）。

3 讨论

红光LED是一种将电能转化为非相干光的仪器，近年来发现红光具有光生物调节作用，在皮肤创伤愈合[29]、清除炎症[22]、减少色素[30]等方面具有促进作用。研究发现红光波长较长（625～760 nm），可以穿透皮肤表层，作用于真皮成纤维细胞，促进胶原纤维增生，有抗皮肤老化作用[31]。红光照射是一种简单易行且安全性高的治疗手段，近年来家用红光照射仪的出现让红光嫩肤的临床应用更加广泛，故对红光LED仪治疗皮肤老化的探究是非常必要的。

在本研究中，采用波长为635 nm的红光照射SKH-1小鼠，为探索合适的红光治疗参数，设置了四个组，分别为0 J/cm2、14.4 J/cm2、32.4 J/cm2和50.4 J/cm2的光照剂量。肉眼观察到32.4 J/cm2和50.4 J/cm2组SKH-1小鼠的皮肤老化表现呈现明显的改善，在皮肤镜下可以观察到皮肤更加光滑紧致，通过皮肤老化等级评分说明小鼠的皮肤皱纹、粗糙度和紧致度均得到了不同程度的改善。皮肤屏障由皮肤“砖墙”结构构成，与皮肤健康息息相关，TEWL和WCSC是评估皮肤屏障的两个重要指标[6]。32.4 J/cm2和50.4 J/cm2组小鼠的TEWL较红光治疗前降低，且WCSC较治疗前升高，说明红光照射治疗对皮肤屏障功能有改善作用。以上实验结果说明32.4 J/cm2和50.4 J/cm2的能量密度，60 d的治疗周期对自然老化的改善是安全有效，并且不会影响皮肤屏障功能。

皮肤镜检测与OCT检测作为新兴的无创诊断技术，对于及早发现皮肤老化具有重要意义[32]。皮肤镜下结果显示，0 J/cm2组小鼠皮肤表现为明显的横向皱纹、粗糙干燥，而50.4 J/cm2组小鼠皮肤在第60天照射时仅见少量浅表皱纹。通过OCT检测对红光治疗前后的老化皮肤进行跟踪观察，结果显示对照组小鼠真皮层厚度不断变薄，而32.4 J/cm2和50.4 J/cm2红光治疗组小鼠的真皮层厚度增加，且真皮信号强度显著增强。通过以上两种无创在体技术证实了红光LED对皮肤老化的改善作用是十分显著的。

皮肤老化在组织结构上主要表现为表皮变薄、真皮萎缩，真皮细胞数量减少、胶原纤维含量减少和排列紊乱[29，33]。各组小鼠的皮肤组织HE染色结果可知对照组小鼠的真表皮厚度减薄，角质层脱落、表皮细胞排列疏松、形态改变，而光照剂量为32.4 J/cm2和50.4 J/cm2的红光治疗可维持表皮厚度，表皮细胞排列紧密，真皮组织呈波浪状，真皮层细胞形态正常。真皮胶原纤维起到重要的支撑作用及营养功能，胶原纤维的含量和排列是观察皮肤老化的重要指标。在本研究中行Masson染色观察胶原纤维的变化，可以观察到对照组小鼠胶原纤维含量逐渐减少，且排列紊乱卷曲；而32.4 J/cm2组和50.4 J/cm2组小鼠，胶原纤维含量显著增加，排列规整紧密，真皮胶原纤维空隙减小。可知红光可以通过促进真皮胶原纤维排列整齐紧密和增加胶原纤维密度，达到改善皮肤老化的作用。

综上，红光LED照射可显著改善自然老化SKH-1小鼠皮肤外观和皮肤屏障功能，增加表皮的厚度和真皮胶原含量，维持胶原纤维的紧密排列。本研究证实了红光LED对自然老化有显著的改善作用，为LED光源在皮肤老化的临床应用提供了新的实验依据。红光LED调控自然老化的机制还有待于进一步的深入研究。

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[收稿日期]2023-06-05

本文引用格式：康紫薇，陈琦，申抒展，等.红光LED照射对自然老化SKH-1小鼠皮肤的影响[J].中国美容医学，2024，33（10）：1-6.