2-APB抑制静压力诱导髁突软骨细胞凋亡的作用及机制研究

[摘要]目的：探讨TRPM7抑制剂2-APB对静压力诱导的髁突软骨细胞凋亡抑制作用及其机制。方法：通过胰蛋白酶消化法提取大鼠髁突软骨细胞，施加不同条件静压力条件，给予不同条件2-APB干预后，以Flou-3AM荧光探针检测胞内钙离子浓度，以流式细胞术检测细胞凋亡率，以Western Blot检测p38蛋白表达，以RT-PCR检测P38mRNA表达水平。进一步采用p38抑制剂进行干预处理，分析细胞凋亡情况变化。结果：不同压力条件下细胞内钙离子浓度与细胞凋亡率变化趋势高度一致，Pearson相关系数值为0.916（P＜0.01），有着显著的正相关关系。2-APB可明显抑制静压力诱导的胞内钙离子浓度增高（P＜0.01）；2-APB与BAPTA-AM对胞内钙离子浓度抑制效果差异无统计学意义（P＞0.05）。2-APB可明显抑制静压力诱导的细胞凋亡率升高及p38蛋白、mRNA高表达（P＜0.01）。SB203580可明显抑制静压力诱导的细胞凋亡率升高（P＜0.01）。结论：2-APB对静压力诱导的髁突软骨细胞凋亡有抑制作用，其机制可能与抑制TRPM7有关。静压力作用下TRPM7介导的钙离子增高是引发细胞凋亡损伤的途径，p38在其中发挥了重要作用，抑制TRPM7介导的钙离子内流可能成为缓解压力诱导细胞损伤的途径。

[关键词]静压力；髁突软骨；TRPM7；p38通道；细胞凋亡

[中图分类号]R782.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2024）10-0007-06

The Role and Mechanism of 2-APB Inhibits the Apoptosis of Condylar Chondrocytes Induced by Static Pressure

Guzhalinuer·ABABAIKELI1， XIAO Peng1，2

（ 1.Department of Stomatology， the Seventh Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830028， Xinjiang， China; 2.Department of Stomatology， the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830063，

Xinjiang， China ）

Abstract： Objective To explore the inhibitory effect and mechanism of TRPM7 inhibitor 2-APB on static pressure induced by apoptosis of condylar chondrocytes. Methods The rat condylar chondrocytes were extracted through trypsin digestion method.Different static pressure conditions were administered.After the 2-APB intervention， intracellular calcium concentration was detected by Flou-3AM fluorescence probe. The apoptosis rate was detected by flow cytometry. The expression of p38 protein was detected by Western Blot，and the expression of p38mRNA was detected by RT-PCR. p38 inhibitor was further used to intervene and analyze the changes of cell apoptosis. Results Under different pressure conditions， the change trend of intracellular calcium concentration was highly consistent with that of cell apoptosis rate. The Pearson correlation value was 0.916 （P＜0.01）， showing a significant positive correlation. 2-APB significantly inhibited the increase of intracellular calcium concentration induced by static pressure （P＜0.01）. There was no significant difference between 2-APB and BAPTA-AM in inhibiting intracellular calcium concentration （P＞0.05）. 2-APB could significantly inhibit the increase of cell apoptosis rate and the high expression of p38 protein and mRNA induced by static pressure（P＜0.01）. SB203580 could significantly inhibit the increase of cell apoptosis rate induced by static pressure（P＜0.01）. Conclusion The increase of calcium ion mediated by TRPM7 under static pressure is the way to cause cell apoptosis injury， and p38 plays an important role in it. Inhibiting TRPM7 mediated calcium ion influx may be a way to alleviate cell apoptosis induced by static pressure.

Key words： static pressure; condylar cartilage; trpm7; p38 channel; apoptosis

颞下颌关节紊乱病（Temporomandibular disorders，TMD）是口腔科的常见病，其在青少年人群中发病率较高，颞下颌关节髁突骨吸收不仅破坏了髁突正常形态，而且妨碍髁突的生长发育，导致下颌偏斜、小下颌畸形、前牙开牙合等口颌面畸形，严重影响患者的面容和身心健康[1-4]。青少年颞下颌关节紊乱病引起髁突骨吸收的机制尚不明确，部分学者认为髁突吸收与髁突受关节盘挤压关系密切[5-6]。髁突软骨具有终身改建能力，尤其在适当大小的力学刺激能促进髁突软骨细胞的增殖和生长，但是过度持久的机械压力会直接损害关节软骨细胞的合成代谢等功能[7-9]。前期研究发现一定压力可引起髁突软骨细胞的凋亡增加，p38通道抑制剂可明显抑制此现象，但其中的机制没有阐明[10]。

压力可激活瞬时电位受体（Transient receptor potential，TRP）melastatin亚家族7（TRPM7）并诱导了细胞凋亡[11]。TRPM7作为存在于细胞膜上的压力敏感通道，可介导Ca2+内流，内流的Ca2+激活p38通道诱导了细胞凋亡的发生[12-14]。Ca2+是细胞最重要的第二信使之一，对细胞的发生发展起着重要的调控作用。BAPTA-AM是研究Ca2+对细胞功能调节作用的标准工具药，BAPTA-AM进入细胞后在脂酶作用下释出BAPTA，快速与Ca2+络合，有效控制细胞内Ca2+水平[15]。

p38 MAPK是MAPK家族中控制炎症反应最重要的成员之一，可被生理性应激等因素激活，SB203580作为一种p38 MAPK特异性抑制剂，可使其失去激酶活性[16]。基于此，本研究在前期研究的基础上，引入TRPM7和p38信号通路，探讨压力作用下髁突软骨细胞出现的凋亡等损伤的机制，有助于阐释颞下颌关节紊乱病的病因与机制，为临床预防、治疗青少年期髁突受压而导致的骨质破坏吸收提供理论支持。

1 资料和方法

1.1 实验动物：健康的6周龄Sprague Dawley（SD）青少年期大鼠，雌雄不拘，由新疆医科大学动物实验中心提供，生产许可证号：SYXK（新）2017-001。

1.1.1 试剂：胶原酶（Worthington公司，货号LS004174）；FBS（Gibco公司，货号2068801CP）；Annexin V-FITC/PI试剂盒（BD公司，货号556547）；Fluo-3 AM（Life Technologies公司，货号F23915）；2-APB（Gene Operation公司，货号ILL1031-0020MG）；BAPTA-AM（MedChemExpress公司，货号HY-100545）；qPCR反应试剂盒（Vazyme公司，货号Q711-02）；SB203580（MEKCK公司，货号S8307-1MG）。

1.1.2 仪器：倒置拍照显微镜（Leica公司，型号DMI3000B）；流式细胞仪（BD公司，型号FACSVerse）；荧光显微镜（Leica公司，型号IX71）；酶标检测仪（Molecular Devices公司，型号SpectraMax i3）；电泳仪（BIO-RAD公司，型号mini protean 3 cell）；电转仪（大连竞迈科技公司，型号PS-9）；一体式化学发光成像仪（BIO-RAD公司；型号ChemiDocXRS+）；Real-time检测仪（Roche公司，型号LightCycler® 480II）。

1.2 方法

1.2.1 原代髁突软骨细胞的提取、培养及鉴定：组织取材及细胞培养方法参考前期实验[17]，取6周龄SD大鼠脱颈处死，75%酒精消毒，剖开关节取出髁突，PBS中去除干净表面杂质，将组织剪碎成1 mm3以下，加入0.25%胰酶，37℃预消化1～2 h，之后换成Ⅱ型胶原酶，4℃消化过夜。次日终止消化，收集细胞悬液，1 500 rpm离心5 min，去上清，留沉淀，用完全培养基重悬接种。

1.2.2 细胞分组及处理

1.2.2.1 不同压力条件下细胞凋亡率及钙离子浓度：按照不同加压条件分为0 kPa、8 kPa、16 kPa、32 kPa、64 kPa分别加压1 h，选择32 kPa压力分别作用0 h、0.5 h、1 h、3 h。加压方式采用静水压力，加压设备同前期实验设备[10]。

1.2.2.2 TRPM7抑制剂2-APB对胞内钙离子的抑制作用：分32 kPa、32 kPa+2-APB（20μm）和32 kPa+BAPTA-AM（10μm）组，加压完毕后收集细胞检测胞内钙离子浓度。

1.2.2.3 TRPM7抑制剂2-APB对p38信号的激活作用和细胞凋亡率影响：分0 kPa、32 kPa、2-APB（20μm）和32 kPa+2-APB（20μm）组，对各组细胞加压后收集细胞分别检测p38蛋白、mRNA表达和各组细胞凋亡率。

1.2.2.4 p38抑制剂SB203580对细胞凋亡率的影响：为了进一步证明静压力诱导的髁突软骨细胞凋亡与p38 MAPK信号通路有关，根据培养基中加入SB203580的情况，将髁突软骨细胞分成32 kPa和32 kPa+SB203580（10μm）组，检测两组细胞凋亡率。

1.2.2.5 Fluo-3AM荧光探针检测胞内钙离子水平：细胞接种于6孔板中，按1.2.2.3分组进行处理，每孔加入Fluo-3 AM探针使其作用浓度为1μmol/L，37℃避光染色孵育1 h，PBS洗涤2次，洗涤后37℃避光孵育30 min。用荧光显微镜观察拍照，用酶标仪检测并读取荧光值。

1.2.2.6 Western Blot检测p38蛋白表达：细胞接种于6孔板中，给予相应处理后，用预冷的PBS轻洗，加入含蛋白酶抑制剂PMSF的RIPA裂解液裂解细胞提取各组总蛋白，蛋白定量分装后经SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，采用湿法转膜1 h，5%BSA室温封闭1 h，加入相应的一抗（p-p38、p38），4℃孵育过夜。次日，TBST洗涤后加入二抗，37℃孵育1 h，避光加入ECL化学发光液，采用Bio-Rad蛋白质印迹成像系统采集图像，Image Lab 4.0软件分析蛋白条带灰度值。

1.2.2.7 RT-PCR检测p38基因表达：收获对数生长期的细胞，按TRIZOL实际说明书提取总RNA，经紫外分光光度计定量RNA浓度和纯度，逆转录合成cDNA，RT反应条件37℃ 5 min，42℃ 60 min，70℃ 10 min。将反应体系置PCR扩增仪上94℃预变性10 min，然后开始PCR循环：94℃ 20 s，60℃ 20 s，72℃ 20 s，共40个循环。

1.2.2.8 流式细胞术检测细胞凋亡率：各组细胞处理后，用不含EDTA的胰酶消化，1 500 rpm离心5 min收集细胞。4℃预冷PBS洗涤细胞，加入300μl的1×Binding Buffer悬浮细胞，加入10μl的Annexin V-FITC和5μl的PI染色混匀后，避光，室温孵育15 min，用PBS将每管液体量补至1 ml后流式细胞分选仪下检测细胞凋亡情况。

1.3 统计学分析：采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析处理，实验数据采用（x¯±s）记录，多组内总体比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用SNK法；两组间比较采用t检验；不同压力条件下胞内钙离子浓度与细胞凋亡率关系采用Pearson相关分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 压力诱导细胞凋亡及胞内钙离子浓度升高条件的确定：流式细胞术结果和胞内钙离子检测结果显示，不同压力值加压1 h细胞凋亡率变化（0 kPa/1 h、8 kPa/1 h、16 kPa/1 h、32 kPa/1 h、64 kPa/1 h），压力值为32 kPa，不同时间点细胞凋亡率变化（32 kPa/0 h、32 kPa/0.5 h、32 kPa/1 h、32 kPa/3 h），细胞凋亡率（见图1～2）和胞内钙离子（见图3～4）浓度变化趋势高度一致；在同一加压时间下，细胞凋亡率和胞内钙离子浓度随压力增加呈现出先降低后升高再降低的趋势；在同一压力值条件下，细胞凋亡率和胞内钙离子浓度呈现随时间延长而升高的趋势；在多种压力条件下，细胞凋亡率和胞内钙离子浓度两者Pearson相关系数值为0.916（P＜0.01），即不同压力条件下细胞凋亡率与胞内钙离子浓度之间有着显著的正相关关系。在压力条件为32 kPa/1 h下细胞出现明显凋亡且稳定，故选择32 kPa/1 h压力条件用于后续实验。

2.2 TRPM7抑制剂2-APB对压力诱导的胞内钙离子浓度、细胞凋亡和p38蛋白、mRNA表达的影响

2.2.1 免疫荧光结果：32 kPa组钙离子数量较密集，其余两组数量稀疏，钙离子浓度明显低于32 kpa组；32kPa+2-APB（20μm）组可明显抑制胞内钙离子浓度和细胞凋亡率（P＜0.05）；与32kPa+BAPTA-AM（10μm）相比，32kPa+2-APB（20μm）组胞内钙离子浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。见图5。

2.2.2 流式细胞分选仪结果显示：与32 kPa组相比，32 kPa+2-APB（20μm）组可明显抑制细胞凋亡率（P＜0.001）；与32 kPa+2-APB（20μm）组相比，2-APB（20 μm）组可明显抑制细胞凋亡率（P＜0.001）。见图6。

2.2.3 Western Blot和RT-PCR：结果显示，与32 kPa组相比，32 kPa+2-APB（20μm）组可明显抑制32 kPa/1 h压力条件下p38蛋白、mRNA表达水平（P＜0.001）。与32 kPa+2-APB（20μm）组对比，2-APB（20μm）组明显抑制p38的蛋白、mRNA的表达增高（P＜0.05）。相反，2-APB（20μm）组、32 kPa组p38的蛋白、mRNA的表达增高。见图7～8。

2.3 p38抑制剂SB203580对压力诱导的细胞凋亡的影响：流式细胞分选仪结果显示，与32 kPa组比较，32 kPa+SB203580（10μm）可明显抑制32 kPa/1 h压力条件诱导的细胞凋亡率（P＜0.05），结果表明p38 MAPK抑制剂SB203580 部分逆转了静压力诱导的髁突软骨细胞凋亡作用。见图9。

3 讨论

颞下颌关节紊乱病是一种能够累及整个颞下颌关节组织，导致患者口颌功能障碍及严重疼痛的慢性退行性疾病，其病因与机制复杂，至今尚未有明确的定论，其中咬合紊乱因素和精神心理因素为两个重要危险因素[1]。在行使咀嚼等功能时，异常的咬合关系导致的关节异常受力可能是诱发颞下颌关节紊乱病的重要原因。单侧咬合接触等咬合紊乱情况下出现的髁突表面应力改变[18]。患者紧咬牙情况下，颞肌、咬肌等升颌肌群发生等长收缩，产生肌力更大，对髁突则形成持续长时间应力，增加髁突受压[19-20]，以上两者可能是造成TMD的病因之一。本实验中通过机械应激刺激建立动物模型，采取的压力方式为静压力，对紧咬牙情况所致的颞下颌关节改变具有更好的指导意义。

压力可引起细胞凋亡的现象已被众多学者证实，并在医学不同学科领域有不同程度的应用研究，但压力在颞下颌关节疾病中的致病机制尚未完全阐明。前期的实验初探证实了TRPM7和p38通道在压力诱导的髁突软骨细胞凋亡中发挥了作用[10-11]。TRPM7作为通道激酶之一，常表达于哺乳动物细胞中，其对细胞迁移，细胞增殖等细胞活动中发挥着一定的调控作用[21-23]，TRPM7作为压力敏感通道并可介导Ca2+内流，从而在炎症控制中发挥着重要作用。

本实验结果证实胞内Ca2+信号随压力条件变化呈现一定规律性变化，同时细胞凋亡率亦随着压力条件变化而变化，胞内Ca2+信号变化曲线与细胞凋亡率曲线形态极相似，呈明显正相关，更加支持了胞内Ca2+信号介导了细胞凋亡发生的可能，但其中的作用机制需要进一步探讨。有学者报道药物可通过Ca2+/CaMKⅡ信号改变心肌细胞的凋亡损伤现象[24]，推测本实验中压力可能也通过Ca2+/CaMKⅡ信号方式诱导了细胞凋亡，可通过后续研究来进一步证实。本实验施加TRPM7抑制剂2-APB干预后，胞内Ca2+浓度明显下降，推测一定浓度的TRPM7抑制剂2-APB可明显抑制压力介导的细胞凋亡率升高，但未能完全阻断压力介导的细胞凋亡。由此可见TRPM7在压力介导的细胞凋亡中发挥了重要作用，但并非唯一途径；本实验进一步施加了选择性胞内Ca2+螯合剂BAPTA-AM来清除胞内Ca2+，发现2-APB抑制效果与BAPTA-AM效果差异无统计学意义。此现象说明压力介导Ca2+内流主要通过了TRPM7通道。

p38 MAPK信号通路作为MAPK家族中的重要组成部分，在炎症、细胞应激、细胞周期等多种生理病理过程中具有重要作用[25]。学者Liu S[26]报道，内流的Ca2+导致了p38磷酸化，即激活了p38通道。部分学者报道p38被激活后，可介导炎症和细胞凋亡等引发一系列临床问题[27-28]本实验通过抑制TRPM7即抑制了Ca2+内流同样抑制了压力对p38的激活作用，说明压力通过TRPM7内流的Ca2+确实可激活p38，但实验结果显示一定浓度的2-APB未能完全抑制压力介导的p38活化，推测压力介导p38活化可能存在其他途径或抑制剂浓度偏低所致。前期实验[7]证实不同压力作用引起了FAS蛋白的不同表达，p38抑制剂可抑制压力介导的FAS过表达，进一步说明FAS作为一个重要的细胞凋亡途径，参与了压力诱导的细胞凋亡，且此过程中有p38通道参与并发挥了重要作用。由于细胞凋亡的途径有许多种，在静压力诱导的细胞凋亡中是否存在其他途径尚需进一步证实。笔者通过近年来的临床观察，发现临床中部分不可复性关节盘前移位患者1～3个月内出现明显的髁突骨质破坏吸收和不同程度炎性疼痛，其机制可能是髁突受到移位关节盘挤压，压力经TRPM7激活了p38通道，而p38进一步介导了局部炎症和细胞凋亡，提示抑制p38信号通路可减组织的炎症反应，是否存在上述推测，需要进一步研究证实。

综上所述，本实验证实了抑制TRPM7明显降低静压力诱导的髁突软骨细胞凋亡，其中的机制可能为抑制了经TRPM7内流的Ca2+，进一步抑制了p38信号通道。抑制TRPM7介导的Ca2+内流，可能成为缓解压力诱导细胞损伤的途径。由此可见，深入研究TRPM7及p38信号通路在髁突软骨细胞改建中的作用机制具有重要的临床意义，将为修复软骨缺损维持组织完整性提供新的思路和治疗靶点

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[收稿日期]2023-04-10

本文引用格式：古扎丽努尔·阿巴拜克力，肖朋.2-APB抑制静压力诱导髁突软骨细胞凋亡的作用及机制研究[J].中国美容医学，2024，33（10）：7-12.