基于Granada-Ⅱ分类系统评价临床应用曲美他嗪的药物相关问题

摘 要 目的：分析曲美他嗪在临床应用中存在的药物相关问题（DRPs），促进临床合理用药。方法：随机选取应用曲美他嗪的住院患者401例并收集患者相关信息，以药品说明书、药典中有关曲美他嗪适应证、禁忌证、用法用量和注意事项的规定、相关指南等为依据，使用Granada-Ⅱ分类法对应用曲美他嗪的相关性问题进行分析评价。结果：401例患者共有263例发生了DRPs，主要表现为DRP2（超适应证用药和给药时机不适宜）121例、DRP5（禁忌证用药）63例、DRP6（日累积剂量超说明书推荐剂量上限）48例、DRP4（日累积剂量不足）31例。结论：曲美他嗪临床应用中普遍存在不合理情况，建议医师严格把握其适应证和禁忌证，根据患者情况调整给药剂量，还可借助信息化手段完善前置医嘱审核，限制其不合理用药情况，保障患者用药安全。

关键词 曲美他嗪 Granada-Ⅱ分类法 药物相关问题 合理用药

中图分类号：R969.3； R972.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2024）15-0048-05

引用本文 杨颖， 李梦媛. 基于Granada-Ⅱ分类系统评价临床应用曲美他嗪的药物相关问题[J]. 上海医药， 2024， 45（15）： 48-52.

基金项目：南京药学会-常州四药医院药学科研基金资助项目（2019YX005）

Evaluation of drug-related problems in the clinical use of trimetazidine based on the Granada-Ⅱclassification system

YANG Yin1， LI Mengyuan2

（1. Department of Pharmacy， the People’s Hospital of Gaochun， Nanjing 210000， China； 2. Department of Pharmacy， the Second Hospital affiliated to Nanjing Medical University， Nanjing 210011， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the drug-related problems （DRPs） of trimetazidine in clinical application， and to promote the rational use of medication in the clinic. Methods： Four hundred and one inpatients who applied trimetazidine were randomly selected and the relevant information of patients was collected. The relevance of the application of trimetazidine was analyzed and evaluated using the Granada-Ⅱclassification method based on the drug instruction， pharmacopoeia regulations on the indications， contraindications， dosages and precautions of trimetazidine and relevant guidelines. Results： A total of 263 DRPs occurred in 401 patients， which were mainly manifested as DRP2 （over-indication of use and inappropriate timing of administration） in 121 cases， DRP5 （contraindication to use） in 63 cases， DRP6 （daily cumulative dose exceeding the upper limit of the recommended dose in the specification） in 48 cases， and DRP4 （insufficient daily cumulative dose） in 31 cases. Conclusion： The clinical application of trimetazidine is generally unreasonable， it is recommended that physicians should strictly grasp its indications and contraindications， adjust the dosage according to the patient’s condition， and also can use information technology to improve the audit of the front medical prescription， limit the irrational use of medication and ensure the safety of patient’s medication.

KEY WRODS trimetazidine； Granada-Ⅱclassification method； drug-related problems； rational drug use

近年来，我国心血管病患者数量逐年上升。目前推算的中国心血管病现患人口约3.3亿，其中患有冠脉粥样硬化性心脏病的患者数量约为1 139万[1]。曲美他嗪通过抑制长链3-酮酯酰辅酶A硫解酶，同时增加葡萄糖的氧化作用，进而抑制细胞内三磷酸腺苷水平的降低，可优化冠心病患者心肌代谢。区别于传统抗心肌缺血药，其较少产生血流动力学改变，也不减弱心脏收缩[2]。虽然曲美他嗪能够优化心肌细胞的能量代谢，但仍不能忽略其安全性问题，如不宁腿综合征、帕金森病等不良反应。欧洲药品管理局（European Medicines Agency， EMA）和中国食品药品监督管理总局都曾发布安全通告，应用曲美他嗪可成为药源性帕金森病的显著预测因子，须密切关注[3]。曲美他嗪临床应用越来越广泛，其用药安全性问题逐渐突出，有研究表明在其用药过程中存在较为明显的不合理情况[4]。

药物相关问题（drug-related problems， DRPs）是指在药品应用过程中产生的偏离期望的后果，包括不合理用药选择、药品不良反应、药品相互作用等[5]。有研究证实，DRPs会造成病患生存质量降低，住院及治疗成本上升，甚至增加再入院率和死亡率[6-7]。近年来，国内学者对DRPs研究的关注度逐渐上升，但是关于DRPs的识别、防治与处理仍缺少标准的体系模式与评判准则[8]。DRPs常见的分类系统包括欧洲药物监护网络（pharmaceutical care network Europe， PCNE）、APS-Doc和西班牙的Granada-Ⅱ等[9]，其中Granada-Ⅱ分类法已经较为广泛地应用到临床研究中[10-12]。本研究根据有关指南和文献建立评价标准，运用Granada-Ⅱ分类法对曲美他嗪临床应用开展分析研究，以促进临床合理用药。

1 资料和方法

1.1 资料来源

从南京医科大学第二附属医院信息系统中随机选取2020年1—6月应用曲美他嗪的住院患者401例。回顾性采集患者的有关临床信息，并设计和填写统计表，主要包含：①患者的基础信息，包括姓名、年龄、入院日期、出院时间以及主要的临床诊断；②既往病历，检查是否合并帕金森病、帕金森综合征、震颤症、不宁腿综合征等病症；③患者实验室检查数据，肾功能中的血肌酐，据此计算肌酐清除率（creatinine clearance， Ccr）；④曲美他嗪使用情况，包括给药剂量、频次、给药方式、疗程等；⑤记录病程中眩晕、头疼、震颤、步态不稳、胃肠道反应等疑似不良反应症状。

1.2 建立评价标准

采用逐级递进方法，以合理性评价标准为依据进行判断。

1）首先，对禁忌证用药进行判断，若临床诊断中出现帕金森病、帕金森综合征、震颤症、不宁腿综合征，或严重肾功能不全（Ccr<30 mL/min）者，均判定为“禁忌证用药”。

2）在排除禁忌证用药后剩余的病例中，再次进行评价，临床诊断中如有冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠脉支架植入术后、心绞痛则判定为“适应证适宜”，反之则为“超适应证用药”。

3）在判定结果为“适应证适宜”的病历中继续点评，如在临床检查中合并含有急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死，并且在入院后第1天就使用曲美他嗪的患者判定为“给药时机不适宜”，余下病历即为“给药时机适宜”。

4）在“给药时机适宜”病历中继续点评以判断用法用量是否适宜。符合下列条件的病历判定为用法用量合理：①给药途径为口服给药。②若Ccr>60 mL/min，曲美他嗪普通片剂的给药剂量为每天3次，每次20 mg；曲美他嗪缓释片的给药剂量为每天2次，每次35 mg。③如Ccr为30～60 mL/min，曲美他嗪普通片剂的给药剂量为每天1次，每次20 mg；曲美他嗪缓释片的给药剂量为每天1次，每次35 mg。其余病历判定为“用法用量不合理”。

5）最后，对评价结果进行判定。排除“禁忌证用药”，同时符合“适应证适宜”“给药时机适宜”“用法用量合理”3项的病历判定为“合理用药”，剩余病历判定为“不合理用药”。

1.3 合理性评价

查阅电子病历，运用评价标准对住院患者应用曲美他嗪的相关性问题进行了分析判断，并按照Granada-Ⅱ分类标准，对出现的不合理情况进行分类归纳，具体划分标准见表1，并通过Excel等软件进行数据计算与分析。

1.4 数据处理

2 结果

2.1 年龄与性别分布

401例病例的平均年龄为（71.45±15.18）岁，其中男性231例（57.61%），女性170例（42.39%），患者年龄、性别分布情况如表2所示。

2.2 曲美他嗪DRPS发生情况

401例病例中，138例（34.41%）未发生DRPS，263例（65.59%）发生了DRPs。主要表现为DRP2、DRP4、DRP5、DRP6。根据Granada-Ⅱ分类标准，必要性问题121例（46.01%），均为DRP2；有效性问题31例（11.79%），均为DRP4；安全性问题111例（42.21%），DRP5 63例和DRP6 48例；本次研究中未出现DRP1及DRP3（表3）。

3 讨论

3.1 曲美他嗪临床使用情况分析

目前在大部分国家，冠心病已成为成人全因死亡的首要因素，占全球所有死亡人口的30.8～40%[13]。曲美他嗪通过调节心肌能源底物，优化心肌能量代谢，从而改善心肌缺血症状[14]。曲美他嗪在国内的适应证为一线抗心绞痛药物治疗控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者，可作为二线治疗药物，推荐级别为Ⅱb[15-16]。

本研究的401例临床使用曲美他嗪的病例中，患者主要集中于60～80岁年龄段（45.4%），主要疾病类型为冠心病，单次使用剂量为20 mg或35 mg，期间未收集到不良反应报告。

3.2 必要性问题分析

本研究中必要性问题仅有DRP2（使用不必要药物）。其中“超适应证用药”共计114例（43.35%），占总病例数的28.43%；“给药时机不适宜”7例（2.66%），占总用药例数的1.75%。

3.2.1 超适应证用药

本研究中超适应证用药问题主要包括心律失常（如室性期前收缩）、扩张性心肌病、心力衰竭、心肌炎等。冠心病合并心衰患者存在冠状动脉血流狭窄及储备功能减退，通常无法调节左心室输出量以满足外周循环的需要。曲美他嗪可通过改善心肌细胞的线粒体代谢通路，发挥抗心肌缺血和减轻氧化应激的作用，甚至改善心室重构[17]。但目前国内外指南均未将其作为非缺血性心力衰竭的一线治疗用药。国外荟萃分析表明，曲美他嗪有助于改善非缺血性心衰患者运动耐力和心功能[18]。2018年《中国心力衰竭指南》指出，曲美他嗪只在心力衰竭合并冠心病一线治疗心绞痛效果不佳时考虑推荐应用[19]。

目前，国内外关于应用曲美他嗪治疗心律失常、心肌病等疾病的高质量研究较少。李文[20]研究证实，曲美他嗪可以减少合并糖尿病的冠心病患者心室复极离散度，从而降低室性心律失常发生率。高用等[21]研究表明，曲美他嗪作为辅助用药治疗心肌炎合并心力衰竭患者可以优化患者心肌功能，且毒副作用也较低。李小鹏等[22]荟萃分析显示，联合曲美他嗪治疗扩张性心肌病可提高患者左室射血分数、降低脑钠肽水平，改善患者心力衰竭症状及生活质量。

综上所述，曲美他嗪在治疗心律失常、心力衰竭、心肌病等方面已有一定循证证据支持，但由于这些研究的规模较小，且部分研究中可能存在主观因素，目前仍缺乏高质量、大样本、多中心、随机对照试验证实其在上述心血管疾病的有效性和安全性。因此目前曲美他嗪应用于上述疾病的治疗属于超说明书用药，不推荐应用。

3.2.2 给药时机不适宜

根据评价标准，曲美他嗪应在患者入院后评估冠状动脉状态YgM8VQnVeETdyqPNqmhgRZhy1VewxsGb/nonBTilpeY=后再决定治疗方案，不可应用于入院前或入院后最初几天的治疗。而本研究中有7例患者入院第1天就给予曲美他嗪，属于“给药时机不适宜”（DRP2）。

急性心梗发生时的缺血低氧状态主要原因是斑块破裂、血栓形成导致血流减少，心肌灌注不足甚至坏死。此时需要先将血管闭塞处的血流恢复，再考虑能量代谢改善问题。其次目前急性心梗早期应用曲美他嗪的研究较少，一项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，无论是急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）还是择期PCI术后，在指南推荐的药物治疗基础上预防性应用抗心绞痛药物曲美他嗪35 mg并未进一步改善患者预后[23]。因而不推荐用于心肌梗死急性期，尤其是冠脉状态不明确时。

3.3 有效性问题分析

401例病例数中未出现DRP3，仅出现DRP4，即“日累积剂量不足”。共计31例（11.79%），占总病例数的7.73%。主要表现为Ccr>60 mL/min的患者应用曲美他嗪普通片为每日1～2次，每次20 mg；曲美他嗪缓释片用量为每日1次，每次35 mg，无法达到治疗疗效。

3.4 安全性问题分析

本次研究的401例案例中，曲美他嗪安全性问题包括非定量的安全性（DPR5）和药物定量的安全性（DRP6）。

DPR5问题主要表现为“禁忌证用药”63例（23.95%），占总病例数的15.71%。其中，Ccr<30 mL/min仍应用曲美他嗪的患者有43例，未测肌酐值的患者有17例，有帕金森病仍应用该药的患者有3例。曲美他嗪说明书明确指出有帕金森病、震颤症、不宁腿综合征等运动障碍和严重肾功能不全（Ccr<30 mL/min）者禁用该药。目前曲美他嗪诱发帕金森综合征的作用机制尚不明确，可能的机制为曲美他嗪是哌嗪类衍生物，而哌嗪结构可通过阻断多巴胺受体（尤其是纹状体多巴胺D2受体）导致患者发生视锥细胞外系症状[24]。

DRP6问题主要表现为Ccr 30～60 mL/min的患者应用曲美他嗪时未调整剂量，超过说明书推荐日累积剂量。共计48例（18.25%），占总病例数的11.97%。曲美他嗪主要经由肾脏代谢，但由于中老年人生理功能的下降，加之常患有多种疾病，肾脏对药物的代谢能力减弱，曲美他嗪的超剂量应用会增加肾脏负担，长期应用会加重肾损害[25]。

4 结语

本研究应用Granada-Ⅱ分类法分析发现曲美他嗪临床应用中普遍存在不合理情况，主要是必要性问题（DRP2），其次是安全性问题（DRP5、DRP6）。建议加强医师用药规范化管理，医师严格把握曲美他嗪适应证和禁忌证，根据患者情况调整给药剂量，提高对药物发生不良反应的监测。医院层面还可借助信息化手段如完善前置医嘱审核，将不合理问题拦截在事前，记录并识别药物相关的问题[26]，保障患者用药安全。

但本研究也存在一定的局限性：①本研究为回顾性研究，评价标准主要参考为药品说明书和临床指南，具有滞后性；②本研究中相关超说明书用药临床试验存在样本量较小，研究结论存在争议等缺陷，目前超说明书用药循证依据尚不充分，未来将根据更高质量的循证证据修改或调整合理用药的评价标准；③本研究样本数量较小，无法作为大数据、高质量的依据为临床应用曲美他嗪做出调整。

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