达格列净联合参乌益肾片治疗气阴两虚兼湿浊证慢性肾脏病的效果研究

【摘要】 目的：探讨达格列净联合参乌益肾片治疗气阴两虚兼湿浊证慢性肾脏病（CKD）的效果。方法：选取2023年1—6月景德镇市第三人民医院收治的100例气阴两虚兼湿浊证CKD患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组（予以达格列净联合参乌益肾片治疗）与对照组（予以达格列净治疗），各50例。比较两组临床疗效、中医症候（面色少华、神倦乏力、食少纳呆、腰膝酸软）积分、肾功能指标[血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白定量（24 h UP）、估算肾小球滤过率（eGFR）]、转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、Klotho蛋白及不良反应发生率。结果：观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗6个月后，两组中医症候积分、24 h UP、BUN、Scr、IL-12、IL-6、TNF-α均低于治疗前，而eGFR、Klotho蛋白均高于治疗前，且观察组中医症候积分、24 h UP、BUN、Scr、IL-12、IL-6、TNF-α均低于对照组，eGFR、Klotho蛋白均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：达格列净联合参乌益肾片治疗气阴两虚兼湿浊证CKD具有较为理想效果，有利于改善肾功能和减轻炎症状态。

【关键词】 达格列净 参乌益肾片 气阴两虚兼湿浊证 慢性肾脏病

Study on the Effect of Dapagliflozin Combined with Shenwu Yishen Tablets in the Treatment of Chronic Kidney Disease with Qi and Yin Deficiency Combined with Dampness Turbid Syndrome/WANG Shuifa， CHENG Lu， ZHU Qingxiu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（26）： 153-158

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Dapagliflozin combined with Shenwu Yishen Tablets in treating chronic kidney disease （CKD） with Qi and Yin deficiency combined with dampness turbid syndrome. Method： A total of 100 CKD patients with Qi and Yin deficiency combined with dampness turbid syndrome admitted to the Third People's Hospital of Jingdezhen from January 2023 to June 2023 were selected as the study objects， and they were divided into observation group （treated with Dapagliflozin combined with Shenwu Yishen Tablets） and control group （treated with Dapagliflozin） according to random number table method， with 50 cases in each group. The clinical efficacy， traditional Chinese medicine syndrome （low facial color， lethargy and fatigue， low diet and lethargy） score， renal function index [serum creatinine （Scr）， urea nitrogen （BUN）， 24 h urinary protein quantity （24 h UP）， estimated glomerular filtration rate （eGFR）]， transforming growth faction-β （TGF-β）， connective tissue growth factor （CTGF）， Klotho protein and incidence of adverse reactions between two groups were compared. Result： The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 6 months of treatment， traditional Chinese medicine syndrome scores， 24 h UP， BUN， Scr， IL-12， IL-6 and TNF-α in both groups were lower than those before treatment， while eGFR and Klotho protein were higher than those before treatment， and traditional Chinese medicine syndrome scores， 24 h UP， BUN， Scr， IL-12，

IL-6 and TNF-α in observation group were lower than those in control group， eGFR and Klotho protein were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Dapagliflozin combined with Shenwu Yishen Tablets has ideal effect in treating CKD with Qi and Yin deficiency combined with dampness turbid syndrome， which is conducive to improving renal function and alleviating inflammation.

[Key words] Dapagliflozin Shenwu Yishen Tablets Qi and Yin deficiency combined with dampness turbid syndrome Chronic kidney disease

First-author's address： Department of Nephrology， the Third People's Hospital of Jingdezhen， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.26.035

目前临床上对于慢性肾脏病（CKD）的发生机制尚未完全阐明，认为它的出现可能与急慢性肾小球肾炎或肾盂肾炎、高血压、糖尿病、遗传等因素有关。若不及时进行有效治疗，可随着病情进展致使肾小球硬化、肾间质纤维化，最终发展为终末期肾功能衰竭[1]。现阶段，临床上对于该病治疗以利尿、降压、降糖及对症处理为主，但治标不治本，仍无法有效阻止肾功能损害进程。近年来，随着临床对CKD作用机制的进一步分析，发现钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）参与了CKD的发生发展[2]。针对SGLT2分析，发现其分布在肾脏近曲小管，可吸收肾小球滤过液中的葡萄糖及钠离子，但当肾功能受损，则会对葡萄糖重吸收，进而影响CKD的发展。而达格列净能起到拮抗SGLT2的作用，通过作用于近端小管上，抑制SGLT2活性，阻止葡萄糖和钠离子重吸收[3]。已有研究肯定了达格列净的治疗效果。但本文认为单纯采用达格列净治疗效果可能欠佳，为了增强疗效，并达到标本兼治的目的，建议与参乌益肾片联合治疗，但目前对于这方面的研究报道颇少，尚不清楚二者联合是否能有效改善肾功能，减轻肾间质纤维化及降低炎症因子表达。故而本研究选取100例气阴两虚兼湿浊证CKD患者作为研究对象，旨在探讨达格列净联合参乌益肾片的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2023年1—6月景德镇市第三人民医院收治的100例气阴两虚兼湿浊证CKD患者作为研究对象。中医诊断标准：符合文献[4]《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》中关于气阴两虚兼湿浊证的诊断标准，症见面色少华、神倦乏力、食少纳呆、面色少华，舌质淡紫，脉细涩。西医诊断标准：符合文献[5]中关于CKD 3、4期的诊断标准，估算的肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2）。纳入标准：（1）经临床确诊为CKD 3、4期；（2）年龄>18岁；（3）既往未接受过肾移植；（4）认知功能正常；（5）24 h尿蛋白定量（24 h UP）1～3 g。排除标准：（1）患有恶性肿瘤；（2）近3个月内接受过糖皮质激素类或免疫抑制剂治疗；（3）继发性肾功能不全。按照随机数字表法分为观察组与对照组，各50例。本研究经本院医学伦理委员会审核批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

两组均予以基础治疗，如予以优质低蛋白、低磷，低盐饮食，并纠正水、电解质和酸碱平衡，控制血压及血糖；同时指导患者口服复方α-酮酸片（生产厂家：浙江昂利康制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20233753，规格：0.63 g），剂量为6～8片/次，3次/d。

对照组予以达格列净片（生产厂家：山东鲁抗医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20213815，规格：5 mg）口服，10 mg/次，1次/d，疗程为6个月。

观察组予以达格列净联合参乌益肾片治疗。达格列用法、用量同对照组一样。参乌益肾片（生产厂家：江苏康缘药业股份有限公司，批准文号：国药准字Z20100051，规格：0.4 g）口服，1.6 g/次，3次/d，疗程为6个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）疗效评估：于治疗6个月后评估，食欲不振、夜尿、腰酸等临床症状消失、气阴两虚症状消失，血肌酐（Scr）较治疗前下降≥20%为显效；临床症状和气阴两虚症状较治疗前明显改善，Scr较治疗前下降≥10%但<20%为有效；未达到上述改善标准为无效；总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（2）中医症候积分：于治疗前和治疗6个月后评估，评估内容包括面色少华、神倦乏力、食少纳呆、腰膝酸软，分别按照无、轻、中、重计0、2、4、6分。（3）实验室指标：于治疗前和治疗6个月后采集患者静脉血5 mL和留取24 h尿液，血标本经3 000 r/min离心10 min后取上清液，采用贝克曼全自动生化分析仪测定Scr、尿素氮（BUN）、24 h UP；采用CKD-EPI公式计算eGFR；采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、Klotho蛋白。（4）不良反应：记录两组治疗期间有无恶心呕吐、皮疹、肝功能异常、低血糖等不良反应。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验，等级资料采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

观察组中男26例，女24例；年龄42～70岁，平均（56.76±3.70）岁；体重指数（BMI）19～26 kg/m2，平均（23.48±1.94）kg/m2；CKD分期：3期36例，4期14例。对照组中男28例，女22例；年龄43～70岁，平均（56.94±3.64）岁；BMI 20～26 kg/m2，平均（23.50±1.99）kg/m2；CKD分期：3期34例，4期16例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组中医症候积分比较

治疗前，两组各项中医症候积分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组面色少华、神倦乏力、食少纳呆、腰膝酸软评分均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组肾功能指标比较

治疗前，两组肾功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组24 h UP、BUN、Scr均低于治疗前，eGFR均高于治疗前，且观察组24 h UP、BUN、Scr均低于对照组，eGFR高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组肾间质纤维化指标比较

治疗前，两组肾间质纤维化指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组TGF-β、CTGF均低于治疗前，而Klotho蛋白均高于治疗前，且观察组的TGF-β、CTGF均低于对照组，而Klotho蛋白高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组炎症因子比较

治疗前，两组炎症因子比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组IL-12、IL-6、TNF-α均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.7 两组不良反应发生率比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.122，P=0.727），见表6。

3 讨论

慢性肾脏病为临床常见疾病，随病情进展可发展为不可逆转的肾损害。经流行病学调查，全球约有5亿人患有不同程度的CKD，而中国约有1.2亿人受影响，其患病率高达10.80%[6]。针对该病分析，发现CKD早期无典型临床表现，当病情进展至3期时，可引起大量蛋白尿，eGFR持续下降，水电解质及酸碱平衡紊乱，并引发心血管系统症状，如高血压、心力衰竭等。既往临床对于CKD治疗以合理饮食，控制血压、血糖，防治并发症等措施为主[7]。但经实践发现，其疗效欠佳，仍缺乏特效的CKD治疗药物。达格列净是一种降糖药，多用于治疗2型糖尿病。但随着临床对达格列净药理作用的进一步分析，发现其能抑制SGLT2表达而减少肾小球滤过膜对葡萄糖的重吸收，通过促进尿糖排泄，降低Scr水平，延缓CKD进展[8-9]；同时也能通过减少对钠的重吸收，减轻肾小球损害，并延缓肾小球硬化进展[10]。本研究结果表明，予以达格列净治疗的对照组，其24 h UP、BUN、eGFR、Scr等肾功能指标较治疗前明显改善，提示达格列净治疗有利于改善肾功能。但通过组间比较，本文发现予以达格列净联合参乌益肾片治疗的观察组，其肾功能改善效果较对照组明显。

中医学将CKD纳入“水肿”“腰痛”“虚劳”等范畴之中，并认为它的出现与脾肾功能失调、气阴两虚、湿浊内阻等病机有关[11-12]。当脾肾功能失调，则会使通调水道不利，导致水湿内停、湿浊内阻，并通过影响气血运行，使瘀血、痰浊等病理产物形成。针对其病机，本文认为应从扶正祛邪、健脾益肾等入手治疗。参乌益肾片是一种中成药，其药方中含有制何首乌可补肝肾、益精血；枸杞子和牛膝益精补肝肾；菟丝子可滋补肝肾；太子参可补气健脾；茯苓和苍术健脾化湿；泽泻、车前子利水除湿；泽兰和熟大黄活血化瘀。诸多药物合用可起健脾补肾，活血化瘀及利湿之效[13-14]。本研究结果表明，观察组治疗后的中医症候积分显著均低于对照组，且总有效率高于对照组，提示在达格列净治疗的基础上加用参乌益肾片治疗有利于增强效果。

随CKD进展可引起肾小球硬化和肾间质纤维化，并损害肾脏结构及其功能。而肾间质纤维化为CKD发展至终末期肾病的病理过程[15-16]。当肾间质纤维化达到一定程度时，肾脏的滤过功能也会严重受损，导致肾功能衰竭，走向终末期肾病的结局[17]。TGF-β、CTGF、Klotho蛋白为临床评估肾间质纤维化的常见指标。其中TGF-β具有调节细胞生长、分化、迁移及凋亡的作用，其水平升高能通过促进肾小管硬化、肾小管间质纤维化参与CKD的发生发展[18]。CTGF具有促细胞增殖和迁移的作用，正常情况下其含量较低，一旦CTGF水平持续升高，能通过使肝细胞外基质沉积和纤维细胞增殖而参与肾间质纤维化过程[19]；Klotho蛋白属分泌型糖蛋白，在CKD患者中呈低表达，可能与肾脏功能受损，导致Klotho蛋白合成、分泌减少有关[20]；另外，CKD患者常伴有炎症反应，IL-12、IL-6、TNF-α等炎症因子的大量释放也会在一定程度上抑制Klotho蛋白合成及分泌，进而导致Klotho蛋白水平下降[21]。本研究结果还表明，两组TGF-β、CTGF、Klotho蛋白均呈异常表达情况，但经治疗后得到明显改善，尤其是观察组，其改善效果更明显，究其原因分析可能与参乌益肾片的加用有关。现代药理学研究指出，制何首乌和菟丝子具有抑制肾脏纤维化及抗炎的作用；太子参能通过减轻氧化应激反应而延缓CKD进展；泽兰能通过促进肾脏微循环和排出体内多余水平，减轻肾脏损害及负担[22]。因此观察组的肾功能改善明显，炎症因子下降幅度明显。

综上所述，达格列净联合参乌益肾片治疗气阴两虚兼湿浊证CKD具有较为理想的效果，有利于改善肾功能和减轻炎症状态。

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（收稿日期：2024-01-26） （本文编辑：马娇）