FOXO3a在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展

[摘要]慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是以不可逆性气流受限为主要特征的慢性气道疾病，其发病机制尚未完全明确，目前认为与香烟烟雾（cigarettesmoke，CS）等有害气体或有害颗粒暴露引起的复杂病理改变有关。其中，CS暴露下的肺泡上皮细胞衰老、抗氧化失衡、慢性气道炎症、肺实质自噬破坏等均是COPD发生发展的重要原因。研究发现，叉头框蛋白O3a（forkheadboxproteinO3a，FOXO3a）在这些病理生理过程中发挥重要作用，本文将对FOXO3a在COPD发生发展中的研究进展进行综述。

[关键词]慢性阻塞性肺疾病；FOXO3a；细胞衰老；氧化应激；炎症；自噬

[中图分类号]R563[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.031

慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一种高发病率和高死亡率的慢性气道疾病，全球每年有超过300万人死于COPD[1]。香烟烟雾（cigarettesmoke，CS）等有害刺激物可引发易感人群气道炎症反应，损害肺泡上皮屏障功能，诱导细胞器和蛋白质损伤，导致气道上皮细胞加速衰老、肺泡壁破坏、肺功能下降等[2]。同时，衰老的细胞分泌释放炎症因子促进免疫细胞聚集，进一步加剧细胞衰老并破坏邻近细胞，形成肺部慢性炎症反应[3]。叉头框蛋白O3a（forkheadboxproteinO3a，FOXO3a）是叉头框蛋白家族中研究最广泛的成员，广泛表达于肺、心脏和肠道组织中，其活性受到翻译后修饰的严格调控，包括磷酸化/去磷酸化、乙酰化/去乙酰化、泛素化等共价修饰的调节，并在炎症反应、细胞衰老、氧化应激、自噬等生物学过程中发挥重要作用[4-5]。

1FOXO3a调控细胞衰老与修复

FOXO3a在COPD发生发展中发挥重要作用[6]。Yao等[7]研究发现，COPD患者肺部中FOXO3a降解和乙酰化均增加，这与CS暴露导致的抗衰老蛋白沉默信息调节因子1（silenceinfor-mationregulator1，SIRT1）水平降低有关。SIRT1可通过降低FOXO3a的乙酰化防止CS和弹性蛋白酶诱导的肺泡气腔扩大、肺功能下降、运动耐力受损和动脉氧饱和度降低。FOXO3a缺失加重肺泡上皮细胞衰老的严重程度，降低肺泡数量，并加速COPD的发生发展[8]。同时，FOXO3a可调控磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）信号通路[9-10]。Yuan等[11]研究发现，CS暴露的小鼠肺组织中FOXO3a介导的PI3K/Akt信号通路表达显著降低，FOXO3a转录活性下调加速肺组织老化。但在另一条信号通路中，FOXO3a磷酸化增加Akt表达，促进PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信号通路阻止细胞凋亡，从而促进肺泡上皮细胞存活，延缓细胞衰老[12-13]。FOXO3a环状RNA可与周期蛋白依赖性激酶2（cyclin-dependentkinase2，CDK2）、p21形成复合物延缓细胞周期进程，阻止细胞周期由G1期向S期转变，增强FOXO3a的抗增殖作用[14]。这表明FOXO3a在COPD肺泡上皮细胞衰老和修复中具有重要作用。

2FOXO3a调控氧化-抗氧化平衡

氧化应激增加是导致COPD发病的关键机制之一。CS暴露下，肺部结构细胞（肺上皮细胞）和炎症细胞释放活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）、自由基（超氧化物、过氧化氢或过氧亚硝酸盐等），对内源性生物分子造成氧化损伤，最终通过线粒体依赖性或线粒体非依赖性途径诱导细胞凋亡[15]。FOXO3a介导SIRT1对抗CS诱导的氧化应激反应，FOXO3a可与锰超氧化物歧化酶（manganesesuperoxidedismutase，MnSOD）启动子区域结合，增加小鼠肺部抗氧化基因MnSOD转录[16]。CS中的ROS介导氧化应激从而导致COPD进展，而FOXO3a能够诱导SIRT3降低ROS水平[13]。在H2O2诱导的氧化应激中，通过抑制PI3K/Akt/FOXO3a信号通路降低细胞FOXO3a的磷酸化水平，进而调节各种抗氧化蛋白（MnSOD和过氧化氢酶）的表达，促进细胞存活。而在高糖高脂条件下，ROS激活Akt，FOXO3a磷酸化水平升高，FOXO3a无法入核，导致MnSOD等的表达下降，加速氧化应激诱导的细胞凋亡[17]。抗氧化药物羧甲司坦能在CS刺激的支气管上皮细胞中增加SIRT1和FOXO3a表达，清除自由基，减少白细胞介素（interleukin，IL）-8和弹性蛋白酶的分泌，降低炎症因子对肺组织的负面影响[18]。因此，保护肺组织免受氧化应激的损伤，维持氧化-抗氧化平衡，对预防肺部结构细胞衰老和延缓COPD的进展至关重要。抗氧化药物对COPD患者的临床疗效有待进一步探索。

3FOXO3a调控气道炎症进展

气道炎症是COPD的主要病理特征之一。气道上皮细胞响应各种有害刺激而产生细胞因子和趋化因子，介导炎症细胞释放炎症介质并损伤肺气道上皮细胞。COPD患者气道上皮细胞的表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）表达增加，异常表达的EGFR激活EGFR/PI3K/Akt通路介导的FOXO3a磷酸化，FOXO3a核转位减少，趋化因子表达增加，炎症介质IL-8水平升高，加速COPD气道炎症的发生发展[19]。槲皮素（具有抗氧化和激酶抑制特性）可逆转上述通路，改善COPD患者的气道炎症反应和肺功能[19]。FOXO3a是核因子κB（nuclearfactorκB，NF-κB）炎症信号通路介导趋化因子表达的负性调节因子，CS暴露诱导小鼠肺上皮细胞中FOXO3a的核转位和表达，进而抑制NF-κB信号通路激活[20]。同时，抑制FOXO3a表达可下调NF-κB信号通路介导的趋化因子配体1、IL-6的释放，并减轻CS暴露小鼠的肺部炎症反应[20]。CS提取物可通过SIRT1/FOXO3a轴介导NF-κB表达增加，增强支气管上皮细胞中IL-8、趋化因子CCL20介导的促炎反应[21]。COPD患者肺组织中衰老细胞堆积与炎症反应发生发展有着密切联系。

4FOXO3a调控自噬与细胞稳态

适度的自噬可清除受损线粒体，抑制细胞内ROS的积累，减轻细胞凋亡、氧化应激和炎症反应，有助于维持肺组织的稳态。研究表明mTOR是自噬反应的主要负调节因子，在PI3K/Akt信号通路下游被激活[13]。FOXO3a调节PI3K/Akt/mTOR通路介导自噬的发生[22-23]。当FOXO3a被激活时，特定的氨基酸合成增加，抑制mTOR信号活性，减少其对自噬的负调节[23-24]。FOXO3a是自噬的正向调节剂，其表达增加可介导自噬-溶酶体途径减轻PM2.5诱导的巨噬细胞炎症损伤肺支气管上皮过程[25]。研究发现抑制PI3K/Akt/FOXO3a信号通路可促进FOXO3a调控自噬、凋亡相关蛋白表达水平，重塑细胞自噬-凋亡平衡状态，上调细胞保护性自噬水平[26]。SIRT1/FOXO3a自噬通路受到氧化应激条件的干扰，对肿瘤、心血管疾病、衰老等病理生理过程具有重要调控作用[27]。FOXO3a可调节适应性反应，通过增加自噬和减少衰老抵消肺部长期接触CS的有害影响，而肺部持续慢性CS暴露会降低FOXO3a水平，导致自噬不足，最终导致COPD[7]。因此，自噬在维持肺内稳定平衡中发挥双重作用。

5总结与展望

COPD已成为全世界第3位的死亡病因，仅次于缺血性心脏病和脑血管疾病。随着人口老龄化的加速，COPD也已经成为中国老年人致残、致死的主要病因之一，并造成极大的经济和社会负担[19-28]。不同条件下FOXO3a激活的下游靶基因不同，细胞表现出的结局也不同，或出现细胞周期停滞、或诱导细胞凋亡、或促炎反应、或激活保护性自噬等[4]。FOXO3a在COPD中发挥重要作用，FOXO3a-SIRT1相互作用可调控肺泡上皮细胞和气道平滑肌细胞的衰老凋亡，从而影响肺部组织结构和功能。同时，FOXO3a在肺部氧化-抗氧化平衡中保护细胞免受氧化损伤。此外，FOXO3a还影响炎症反应的程度。自噬失调与肺泡壁破坏、氧化应激、炎症等密切相关，FOXO3a是自噬过程中的关键调节因子，影响自噬的进行和程度。然而，关于FOXO3a在肺泡上皮细胞中如何调控自噬及与其他病理生理过程的相互关系尚未完全阐明，深入了解FOXO3a在COPD肺泡上皮细胞自噬调控中的角色，有望能为COPD的治疗和管理带来新的突破。另外，针对如何通过调控FOXO3a治疗或预防COPD的临床治疗方式也需要更多的临床研究验证其可行性和有效性。FOXO3a在不同人群中的表达差异及与遗传、环境等因素的关系也是未来研究的重要方向。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–02–29）

（修回日期：2024–08–10）