维生素D和细胞因子预测早产儿支气管肺发育不良的研究进展

[摘要]支气管肺发育不良（broncho-pulmonarydysplasia，BPD）是早产儿生后最常见的呼吸系统并发症之一，其发病率和死亡率高，近期和远期不良影响均较大，目前尚无有效的防治方法改善疾病预后。因此，早期预测和预防BPD的发生至关重要。BPD的发生受围生期多种因素影响，采用单一因素预测的难度较大。本文对25-羟维生素D和3个典型细胞因子在BPD发生发展中的影响及预测价值进行综述，有望为BPD的临床研究提供思路。

[关键词]早产儿；细胞因子；25-羟维生素D；支气管肺发育不良

[中图分类号]R722.6[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.028

支气管肺发育不良（broncho-pulmonarydysplasia，BPD）是早产儿发病率较高的呼吸系统并发症，胎龄越小发病率越高[1]。随着医疗技术的进步、机械通气和肺泡表面活性物质的广泛应用、早产儿护理技术的提升，超早产儿救治存活率不断提高，BPD发病率也呈增加趋势[2]。维生素D是人体必需的类固醇激素，研究证实25-羟维生素D[25-hydroxyvitaminD，25（OH）D]在肺组织发育过程中发挥重要作用[3]。研究发现感染和炎症反应是导致早产儿BPD近期和远期不良结局的重要因素[4]。白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10是炎症反应中重要的细胞因子，参与机体炎症反应，间接反映机体炎症程度[5]。本文旨在探讨25-（OH）D联合IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）对早产儿BPD发生的预测作用。

1BPD的定义及发病机制

1967年，Northway等[6]首次提出“经典”BPD，其主要病理表现为肺泡纤维化囊性改变和肺实质炎症。随着技术的提升，BPD的病理和临床特征不再典型，继而出现“新”BPD[7]。“新”BPD主要以出生体质量和胎龄更小的极不成熟早产儿为主，且出生时一般情况较好，但在住院期间逐渐出现氧气依赖和脱氧困难。“新”BPD的病理表现以肺泡和肺微血管发育受阻、停滞为主。美国国家儿童和人类发展研究所在2001年对BPD提出新的诊断标准，即任何氧依赖[吸入氧浓度（fractionofinspiredoxygen，FiO2）>21%]≥28d的新生儿都可诊断为BPD。并对不同胎龄新生儿进行不同时间的评估，即对出生胎龄>32周的新生儿在出院时或生后第56天进行评估，对胎龄<32周的新生儿在出院时或矫正胎龄36周进行评估。且根据所需FiO2的程度，分为轻度（未用氧）、中度（FiO2<30%）和重度（FiO2>30%或需要机械通气）。这是目前国内外临床BPD诊断的主要依据。

BPD的本质是感染、炎症和氧支持等多种因素对未成熟的肺组织造成损伤和损伤后肺组织的异常恢复。其发生涵盖产前（宫内感染、母亲维生素D水平等）、产时（胎龄、新生儿评分低下等）及产后（动脉导管未闭、电解质紊乱和有创通气时间等）各个阶段[8]。尽管目前对BPD在病因、诱因、诊断和治疗等方面的认识和研究不断深入，但对BPD肺损伤发生的机制仍不清楚。利用目前已知的危险因素对BPD发生进行预测，可减轻BPD对早产儿带来的不良影响并降低死亡率。

2维生素D与BPD

维生素D作为人体必不可少的物质之一，除了参与钙磷调节维持骨骼功能外，还对多种细胞的生长分化有积极作用。在血液中，维生素D结合蛋白（vitaminD-bindingprotein，DBP）通过结合维生素D3转运至肝脏，再经过25-羟化酶转化为25-（OH）D参与机体各项功能。新生儿的维生素D主要来源于母体，妊娠晚期可通过胎盘转运获得[9-10]。但早产儿胎龄小，不能从母体获得足够的维生素D。且新生儿肠道未发育完全，吸收功能较弱，因此早产儿普遍存在维生素D缺乏。温志杰等[11]研究发现早产儿（胎龄<33周）维生素D缺乏（<20ng/ml）发生率高达81.66%，维生素D严重缺乏（<10ng/ml）发生率达31.66%，提示早产儿维生素D缺乏率较高。在国外研究中，早产儿维生素D缺乏率达79.8%，严重缺乏率达44.1%[12]，提示早产儿维生素D缺乏是全球普遍存在的问题。

2.1维生素D参与肺发育过程

维生素D主要参与胎盘形成、胎肺发育及肺血管成熟[13]。血管内皮生长因子是肺血管发育所需的因素之一，通过缺氧诱导因子调节血管内皮生长因子活性进一步促进肺血管的发育。Ⅱ型肺泡上皮细胞是肺发育中的重要因子，可直接分泌肺表面活性物质（pulmonarysurfactant，PS），即维持肺泡正常扩张的必要蛋白复合物。PS可维持肺顺应性以进一步诱导肺表面活性蛋白A和肺表面活性蛋白B合成，并促进肺泡发育。国外研究发现维生素D不仅可提高血管内皮生长因子的表达促进肺血管生成，还对Ⅱ型肺泡上皮细胞有着直接增殖作用，进一步促进晚期胎儿肺发育[14]。1，25-二羟维生素D3[1，25-dihydroxyvitaminD3，1，25（OH）2D3]通过与Ⅱ型肺泡上皮细胞表面特异结合位点结合刺激肺泡内磷脂合成和表面活性剂活化，促进肺组织成熟[15]。Wang等[16]发现妊娠期维生素D缺乏后代小鼠肺组织相对不成熟，这些小鼠的肺组织切片均表现为肺间质和囊腔的缩小，Ⅱ型肺泡上皮细胞分化抑制，肺表面活性蛋白B数量减少。谢莉等[17]发现高剂量维生素D可增强大鼠肺组织肺表面活性物质A、B的mRNA表达，肺泡发育更接近正常，肺泡数量更多，肺发育更完善。

维生素D的调节功能还需要维生素D轴协助，包括维生素D受体（vitaminDreceptor，VDR）和DBP。VDR广泛存在于全肺、肺内皮细胞和上皮细胞中。在妊娠晚期，胎肺组织VDR表达上调，母体运输的维生素D通过维生素D/VDR信号通路维持肺泡上皮细胞张力，促进肺发育成熟[18]。Mandell等[19]研究发现母体维生素D缺乏的新生大鼠血清中25-（OH）D浓度更低，且缺乏维生素D的大鼠肺组织肺泡化程度较低，肺血管密度降低，血管壁厚度较高，肺部炎症介导的损伤和高氧损伤使VDR表达下降，维生素D/VDR信号通路受抑制，证实母体维生素D缺乏可对新生大鼠肺结构和肺功能产生不良影响，并增加对高氧诱导的肺损伤的敏感度，最终影响肺发育。综上，维生素D参与胎儿肺发育过程，维生素D缺乏可引起肺组织损伤和发育不良。

2.2维生素D水平影响BPD疾病程度

维生素D与早产儿BPD发生发展间的相关性已在多项研究中得到证实。王琦凡等[20]通过检测早产儿出生时及生后28d的25-（OH）D水平，发现在这两个时期，BPD组早产儿的25-（OH）D水平均显著低于非BPD早产儿，因此认为25-（OH）D高水平是BPD的保护因素之一。Çetinkaya等[21]检测100例<32周早产儿的25-（OH）D水平，发现BPD患儿及其母亲的维生素D水平均低于非BPD患儿和母亲。Papalia等[22]发现胎龄<29周且25-（OH）D水平≤75nmol/L的早产儿，患BPD及其他呼吸系统疾病的概率高于较大胎龄和较高维生素D水平的新生儿。在李明超等[23]的研究中，分别于生后第3天、第28天检测患有新生儿呼吸窘迫综合征早产儿的25-（OH）D水平，发现BPD发生率与新生儿血清25-（OH）D水平呈负相关，25-（OH）D水平每增高1ng/ml，BPD发生率下降39%。刘海娟等[24]对120例早产儿的回顾性研究发现，轻度BPD组患儿的血清25-（OH）D和DBP水平显著高于中度和重度组BPD患儿，该研究再次证实BPD病情越重，患儿25-（OH）D及DBP水平越低。Yu等[25]研究认为脐血25-（OH）D水平<15.7ng/ml是预测极低出生和超低出生早产儿BPD的阈值，该数值有待后续进一步探究验证。

BPD是由各种因素共同作用引起的炎症反应，维生素D缺乏可加强炎症反应的表达。已知维生素D在免疫调节中有重要作用，维生素D可增强单核细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞的抗微生物活性，抑制炎症反应，并调节嗜酸性粒细胞的功能[26]。Hu等[27]发现将新生小鼠暴露于高氧环境诱导发生BPD，维生素D治疗可改善BPD小鼠停滞的肺发育，减轻已形成的肺部炎症，改善肺损伤。实验还证实维生素D通过靶向线粒体途径和MEK1/2-ERK1/2信号通路共同降低肺组织中IL-6及TNF-α的表达，以此改善细胞凋亡及减轻炎症反应。

不论是维生素D对肺组织发育的支持作用，还是间接抗炎作用，都可影响肺组织的发育和生长。但由于实验样本的差异和相关因素干扰过多，且维生素D水平还受到地域、饮食及文化等多因素的影响，对早产儿维生素D缺乏的定义也尚未明确统一，所以维生素D水平对BPD发生的预测作用和影响程度仍存在争议，还需后续更深入的研究。

3细胞因子与BPD

3.1细胞因子与肺损伤

细胞因子主要参与机体免疫调节、细胞生长和组织损伤修复等多个环节。不同细胞因子之间相互影响、相互作用，共同调节人体生理功能的平衡。IL-6为典型促炎细胞因子，其特点是在低浓度时以免疫应答调节为主，而在高浓度时主要起介导炎症反应、产生炎症介质、放大炎症反应作用。IL-10是强效抗炎细胞因子，除抗炎作用外还具有免疫功能，并通过抑制巨噬细胞刺激淋巴细胞增殖和细胞因子合成。TNF-α则由单核/巨噬细胞产生，其特点为通过诱导IL-6等细胞因子产生，抑制肿瘤细胞，且可促进肺成纤维细胞增殖。

肺部炎症是引起新生儿呼吸系统疾病最主要的原因，炎症细胞浸润和促炎细胞因子的表达变化在患有新生儿呼吸窘迫综合征的早产儿肺组织中已得到证实。既往研究显示，中性粒细胞和巨噬细胞是参与新生儿肺部炎症反应的主要细胞，而IL-10和TNF-α正是由巨噬细胞产生。早期研究发现早产儿通常表现为IL-10水平低下，这导致机体抗炎能力下降，无法控制炎症反应，使BPD易感性升高[28]。Hsiao等[29]通过分析80例早产儿的血清及气管抽吸物中IL-6、IL-8水平，发现BPD组患儿出生后血清和气管抽吸物中IL-6水平较非BPD组患儿升高，且在生后28d中该炎症因子表达持续升高，提示持续的炎症反应可引起并加剧BPD的发生发展。敲除IL-6基因的新生小鼠在高氧诱导下的肺泡体积明显增大，肺泡数量减少，但IL-6水平较正常小鼠表达增强[30]。此外，Gomez等[31]将IL-6为11pg/ml作为是否存在炎症反应的临界值，并确定该数值可预测新生儿呼吸窘迫综合征、BPD等疾病风险。

3.2细胞因子与BPD发展

在BPD的发病机制中，除肺部炎症外，宫内感染对早产儿的影响最大。羊膜炎使胎肺暴露于多种炎症因子中并影响肺泡和肺血管的发育。早产儿胎龄小，肺发育不完善，需要长期的氧气支持，而高氧暴露又增加氧化应激反应，是BPD发生的高危因素之一。高浓度氧在体内产生大量毒性产物，共同参与炎症反应，干扰细胞代谢，加剧肺组织损伤。

Zhang等[32]发现BPD患儿生后1～4周内IL-6和TNF-α水平显著升高，且中度BPD患儿的IL-6水平较轻度患儿高。Collaco等[33]则认为高水平IL-6表达可增加重度BPD的发生概率。卢田甜等[34]研究指出BPD组患儿的IL-10水平明显低于非BPD组，且IL-10水平与BPD严重程度呈负相关。Mehta等[35]指出，在使用肺表面活性药物后，早产儿气管抽吸物中TNF–α水平明显升高，证实细胞因子与肺组织损伤和修复之间存在相关性。以上研究均是对某个时间点细胞因子的静态数据变化进行分析，而出生后炎症反应是一个动态过程，因此还需探讨细胞因子水平与BPD发展之间是否也存在相关性。

在细胞因子变化趋势的研究中，王刚等[36]发现BPD患儿的TNF-α水平显著高于非BPD患儿，且TNF-α水平随着日龄增加逐渐达到高峰。Hagman等[37]发现早产儿出生后IL-10水平先升高后下降，而IL-6水平一直高于正常。但在Witkowski等[38]的研究中，IL-6和IL-10在BPD组和非BPD组患儿中无明显差异。细胞因子对BPD的预测仍存在争议，还需后续的实验加以论证。

4小结

BPD可引起早产儿死亡，其病因复杂，远期不良结局影响因素较多，单一指标难以预测。虽然已有研究证实维生素D或炎症因子与BPD之间存在关联，但细胞因子相互作用密切，炎症反应通常由多个炎症因子共同参与，单一或多个因子预测BPD发生的临界值还需进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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