巨噬细胞自噬调控动脉粥样硬化的研究进展

[摘要]动脉粥样硬化是一种复杂的疾病，涉及内皮功能障碍、脂质堆积、炎症反应、纤维斑块形成等多个方面。巨噬细胞自噬是巨噬细胞吞噬消除脂质和炎症因子的过程，也是自身重要的免疫机制，在动脉粥样硬化形成中发挥重要作用。研究表明通过调控巨噬细胞的自噬可有效调控动脉粥样硬化的进展。本文总结近年来通过调控巨噬细胞自噬来稳定动脉粥样硬化斑块的药物，为动脉粥样硬化的临床治疗研究提供新思路。

[关键词]动脉粥样硬化；巨噬细胞自噬；中医药；西药

[中图分类号]R543[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.027

《中国死因监测数据集》[1]显示近10年心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）死亡人数整体呈上升趋势；《中国心血管健康与疾病报告2022概要》[2]显示2020年中国因CVD死亡的患者约占总死亡人数的一半。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是CVD的主要病理基础，而AS的形成与脂质代谢异常和炎症反应密切相关。

1动脉粥样硬化的机制

AS是一种进行性炎症性疾病，主要发生于大中动脉，AS斑块不稳固是急性CVD的主要因素。AS发生于动脉内皮的下层，大量脂质沉积于动脉内皮下，通过氧化修饰、炎症反应释放促炎信号，吸引单核细胞聚集，继而分化为巨噬细胞吞噬脂质因子，巨噬细胞过量吞噬可引起细胞凋亡，凋亡后形成泡沫细胞参与斑块形成。存在于斑块中的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）通过释放基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）降解斑块的纤维壁，导致斑块不稳定和破裂，这是AS进展中最糟糕的部分[3]。

2巨噬细胞自噬

巨噬细胞是人体内数量与种类最多的白细胞之一。巨噬细胞按功能分为M1、M2两类，M1具有促炎功能、M2具有促免疫功能；而自噬是M2所必要的前提[4]。自噬是真核细胞系统中高度进化保守的过程，通过一系列溶酶体活性过程，选择性降解功能失调的细胞器，最后返回细胞质中重复使用，这是细胞内环境维持稳态的过程。自噬水平升高可通过检测转录因子EB（transcriptionfactorEB，TFEB）了解，TFEB可通过上调溶酶体活性增强巨噬细胞自噬[5]；自噬水平降低可通过检测自噬关键蛋白ATG5了解，敲除斑块内巨噬细胞自噬关键蛋白ATG5后，细胞凋亡和氧化应激水平显著升高[6]，具有自噬缺陷的凋亡细胞不能有效表达“寻找我”信号，导致免疫细胞识别和清除能力减弱。

3巨噬细胞自噬调控AS的机制

目前普遍认为斑块中的缺氧区域富含巨噬细胞和泡沫细胞，是氧化型低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，Ox-LDL）和巨噬细胞凋亡引起氧化应激和内质网应激的产物，以巨噬细胞自噬主导细胞内抗应激为主[7]。巨噬细胞吞噬脂质促进脂滴降解产生游离胆固醇，通过肝X受体α（liverXreceptoralpha，LXRα）、腺苷三磷酸结合盒转运体（ATP-bindingcassettetransporter，ABC）A1和ABCG1受体将胆固醇转运至外周，维持血管内环境稳态[8]。在AS进展期，巨噬细胞自噬水平降低，产生的运脂蛋白减少，游离胆固醇减少，形成负反馈导致外周血中的高密度脂蛋白减少，斑块易损性增高，导致斑块破裂，引起急性冠脉综合征。因此，调控巨噬细胞自噬，增加易损斑块的稳定性已成为AS的潜在治疗靶点。

4调控巨噬细胞自噬治疗AS

4.1中药复方及有效提取物调控巨噬细胞自噬

4.1.1中药单药中的提取物治疗AS目前，多数中药可通过调控巨噬细胞自噬降低AS斑块。栀子提取物中的栀子苷通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信号传导，降低髓系细胞触发受体2水平增加自噬，延缓AS进程[12]；芦荟大黄素是一种天然生物活性蒽醌，在小鼠实验中通过上调Beclin-1增加自噬而减少AS斑块[10]；在丁畅等[11]的Ox-LDL建立泡沫细胞模型实验中，发现荷叶碱通过激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）/mTOR通路降低细胞内脂质沉积，减少总胆固醇含量，并促进微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associatedprotein1lightchain3，LC3）-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化以减少脂质泡沫细胞形成。黄芪甲苷可用于抗氧化治疗，研究表明黄芪甲苷可影响PI3K/Akt/mTOR信号通路，上调LC3-Ⅱ和Beclin-1自噬蛋白的表达，抑制炎症反应，从而控制AS斑块的稳定性[12]。姜黄素可通过促进TFEB核易位、优化脂质分解代谢和减少炎症，恢复巨噬细胞的自噬[13]。荆芥是用于治疗CVD的传统中药，荆芥中的总黄酮类物质通过抑制Akt/mTOR信号传导减少泡沫细胞的形成和白细胞介素-1β释放，并调节Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR的表达，激活自噬，减慢AS的进程[14]。雷公藤中的雷公藤红素可上调胆固醇关键转运分子ABCA1、LXRA蛋白的表达，通过激活LXRA/ABCA1信号通路，增加细胞中LC3-Ⅱ/Ⅰ的比值，增加巨噬细胞自噬因子，加快脂质代谢，延缓AS进展[15]。曹乾[16]研究发现，青蒿素可通过AMP活化的蛋白质激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）促进mTOR、UNC-51样激酶1（UNC-51likekinase1，ULK1）磷酸化，增加LC3-Ⅱ表达并降低P62，从而减轻AS。槲皮素在泡沫细胞模型中可上调自噬标志物LC3-Ⅱ/Ⅰ和Beclin-1的表达，抑制泡沫细胞形成，延缓衰老[17]。白藜芦醇具有降低血液中脂质含量的作用。白藜芦醇干预后，观察到AS模型小鼠巨噬细胞中自噬相关分子LC3-Ⅱ、ATG5、Beclin-1等自噬因子表达上调，表明白藜芦醇可通过影响小鼠巨噬细胞的自噬和凋亡，调节其脂代谢相关因子，起到抗AS的作用[18]。

4.1.2中药复方治疗AS近年来，方剂汤药调控巨噬细胞自噬影响AS的研究取得进展。游宇等[19]通过高脂小鼠实验，发现补阳还五汤通过促进细胞内LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化增加巨噬细胞自噬，并减少炎症因子释放，从而减轻AS。黄连解毒汤通过上调Beclin-1mRNA表达、促进巨噬细胞自噬，抑制mTORmRNA表达，达到抗AS的效果[20]。赵晶等[21]的实验发现血管软化丸可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，增加巨噬细胞自噬，减少斑块及炎症因子。Xie等[22]的实验表明补肾抗衰片通过增加自噬相关蛋白LC3-Ⅱ表达，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路促进巨噬细胞自噬。中成药赛洛欣胶囊在高脂小鼠实验中表现出抗AS的治疗效果，通过上调LC3和Beclin-1蛋白表达，增加自噬水平，促进自噬过程[23]。通心络在临床上常用于治疗心血管系统疾病，研究发现其通过促进Beclin-1-Bcl-2复合物的解离，抑制组蛋白去乙酰化酶对Beclin-1的作用，增强自噬，从而减少AS斑块[24]。

4.2西药调控巨噬细胞自噬

4.2.1调控PI3K/Akt通路治疗AS他汀类药物是经典降脂药。近期研究发现，瑞舒伐他汀通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路增加LC3-Ⅱ/Ⅰ的比值和Beclin-1水平，进而增加巨噬细胞自噬[25]。高脂小鼠实验显示，P2RY12受体可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路调控巨噬细胞自噬，且对调节晚期AS自噬水平作用较好[26]。免疫抑制剂雷帕霉素可选择性抑制Akt/mTOR信号通路促进巨噬细胞自噬，并减少不稳定的AS斑块[27]。耿瑞丽等[28]研究发现，Toll样受体3激动剂poly（I∶C）在高脂喂养小鼠中可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路、抑制B细胞中的k信号，增强核因子κB炎症信号，增加LC3-Ⅱ、Beclin1-、IκB自噬蛋白表达，并降低炎症因子表达。在高脂喂养小鼠实验中敲低富含亮氨酸的五肽重复序列蛋白（leucine-richpentatricopeptiderepeat-containingprotein，LRPPRC），发现LRPPRC通过雷帕霉素途径的Akt机制靶点抑制自噬，表明在AS的治疗上可通过敲低LRPPRC促进自噬，抑制泡沫细胞生成[29]。Fang等[30]研究发现三氧化二砷促进ROS表达，导致TFEB的核易位和PI3K/Akt/mTOR信号通路的抑制，这些作用可促进巨噬细胞自噬，并在早期阶段减少AS病变。

4.2.2调控自噬-溶酶体通路治疗AS已有证据表明二甲双胍可刺激自噬-溶酶体通路促进巨噬细胞自噬，并减少脂滴的积聚[31]。Krüppel样转录因子2在自噬-溶酶体通路中起着关键调节作用，可通过增加Krüppel样转录因子2表达调控自噬-溶酶体通路促进自噬并减少斑块形成[32]。ATG14是自噬体与溶酶体融合的重要调节因子，研究表明巨噬细胞中ATG14的过表达增强自噬体与溶酶体的融合，促进脂质降解，降低Ox-LDL诱导的细胞凋亡和炎症反应[33]。清道夫受体B类Ⅰ型（scavengerreceptorclassBtypeⅠ，SR-BI）可通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体α来调节TFEB表达，增加自噬，在降低斑块上有一定作用[34]。

4.2.3调控其他通路及分子治疗AS最近的研究发现，恩格列净可通过激活AMPK/ULK1/Beclin-1信号通路增加自噬，延缓AS的进展[35]。PCSK9是一类新型降胆固醇药物，研究发现其降脂机制是通过增加自噬体和溶酶体数量降低炎症和脂质累积[36]。Zhang等[37]发现泛素-蛋白酶体系统的关键抑制剂MG132和RAPA，RAPA可通过诱导自噬减少多泛素化蛋白质积累和泡沫细胞凋亡，MG132与RAPA结合不仅抑制炎症细胞因子表达和泡沫细胞形成，还影响核因子κB信号通路和RAW264.7细胞极化，在AS的治疗中起重要作用。载脂蛋白A-I模拟肽通过促进自噬保护巨噬细胞免受糖化高密度脂蛋白诱导的内质网应激介导的凋亡，减轻AS病变[38]。王彦琛等[39]在模拟物实验中发现，microRNA-33浓度升高时，自噬标志物LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ和ATG5蛋白表达水平也显著升高，表明microRNA-33可通过调节自噬治疗AS。田华等[40]研究表明氢分子可通过激活自噬，下调促凋亡蛋白C/EBP同源蛋白表达抑制Ox-LDL诱导的巨噬细胞凋亡。Xu等[41]研究发现，AS的缓解可能与血清中β-羟基丁酸水平的增加有关，体内或体外β-羟基丁酸治疗时，可增加胆固醇转运蛋白ABCA1、ABCG1和SR-BI水平，减少脂质积累。

上述多项研究发现，中药单体中的提取物和中药复方可通过调控通路、或通过增加自噬标志物降低炎症因子调控巨噬细胞自噬，而大部分西药也是通过相应的方式增加自噬，故可通过中药与西药联合使用，针对相应的通路或分子治疗AS；中药与西药联合使用在延缓AS进展方面具有协同作用，治疗AS具有一定的前景。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–11–08）

（修回日期：2024–08–12）