高血压与恶性肿瘤的因果关系：一项孟德尔随机化研究

[摘要]目的评估14种恶性肿瘤与高血压之间的因果关系。方法使用全基因组关联研究的公开数据集，从中提取与高血压、14种恶性肿瘤强相关的独立遗传变异作为工具变量进行双向孟德尔随机化（Mendelianrandomization，MR）分析，包括随机效应逆方差加权（inversevarianceweighted，IVW）、简单模式、加权中位数、加权模式和MR-Egger评估因果效应，通过敏感度分析检验分析结果的有效性和稳健性，并通过多变量MR分析进一步控制混杂因素的影响。结果在恶性黑色素瘤与高血压的MR分析中，共纳入11个与恶性黑色素瘤强相关的单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP），经Bonferroni校正，基于IVW的结果显示，恶性黑色素瘤与高血压的发生具有因果关系（OR=1.67，95%CI：1.27～2.21，P<0.001）。经Cochran’sQ检验、孟德尔随机多效性残差和异常值检验及MR-Egger截距测试显示工具变量之间均不存在离群值及水平多效性，留一法敏感度分析显示不存在对整体结果有较大影响单个SNP。高血压与白血病的初步分析结果显示二者可能存在关系，但在逐次调整混杂因素后高血压对白血病发生风险的影响不再具有显著性。结论恶性黑色素瘤可能是发生高血压的危险因素。

[关键词]高血压；恶性肿瘤；孟德尔随机化；单核苷酸多态性

[中图分类号]R544.1[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.009

Causalitybetweenhypertensionandmalignanttumors：AMendelianrandomizationstudy

MAORuoxin，ZHAOXiya，CHENYudan，CHENxinyi，YANGxiya，GUJiajing，HEWenming

DepartmentofCardiology，theFirstAffiliatedHospitalofNingboUniversity，Ningbo315010，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToassessthecausalitybetween14malignanttumorsandhypertension.MethodsPubliclyavailabledatasetsfromgenome-wideassociationstudywereused，fromwhichindependentgeneticvariantsstronglyassociatedwithhypertensionand14malignanttumorswereextractedasinstrumentalvariablesforbidirectionalMendelianrandomization（MR）analysis，includingrandomeffectinversevarianceweighted（IVW），simplemode，weightedmedian，weightedmodeandMR-Eggertoevaluatethecausaleffect.Sensitivityanalysiswasusedtotestthevalidityandrobustnessoftheanalyticalresults，andmultivariateMRmethodwasusedtofurthercontrolfortheeffectsofconfoundingfactors.ResultsIntheMRanalysisofmalignantmelanomaandhypertension，thestudyincludedatotalof11singlenucleotidepolymorphisms（SNPs）stronglyassociatedwithmalignantmelanoma.AfterBonferronicorrection，theIVW-basedresultsshowedacausalrelationshipbetweenmalignantmelanomaandhypertension（OR=1.67，95%CI：1.27-2.21，P<0.001）.Cochran’sQtest，MendelianrandomizationpleiotropyresidualsumandoutliertestandMR-Eggerintercepttestshowedthattherewerenooutliersandnohorizontalpleiotropyamongtheinstrumentalvariables，andthesensitivityanalysisoftheleave-one-outmethodshowedthattherewasnosingleSNPthathadasignificantimpactontheoverallresults.Intheanalysisofhypertensionandleukemia，thepreliminaryanalysisresultsshowedthattheremaybearelationshipbetweenthetwo，butafteradjustingforconfounders，theeffectofhypertensionontheriskofleukemiawasnolongersignificant.ConclusionMalignantmelanomamaybeariskfactorinthedevelopmentofhypertension.

[Keywords]Hypertension;Malignanttumor;Mendelianrandomization;Singlenucleotidepolymorphism

恶性肿瘤与高血压均是世界范围内的重要公共卫生问题。据统计，2020年全球共有1930万新发恶性肿瘤病例和近1000万肿瘤死亡病例，2040年全球新发恶性肿瘤病例数预计将增长至2800万例以上[1]。随着抗肿瘤药物的不断发展，肿瘤患者的生存期明显延长，心血管疾病正逐步取代肿瘤本身成为患者死亡的主要原因[2]。高血压是最常见的心血管疾病之一。2023年《美国心脏协会肿瘤治疗相关高血压科学声明》[3]指出二者的共患率约40%。近年来研究表明某些肿瘤与高血压存在密切关系，这可能与二者之间共同的危险因素（如年龄、肥胖、吸烟、饮酒、糖尿病等）和共同介导机制（如炎症与氧化应激、血管内皮生长因子等）相关[4-6]。但既往研究未明确恶性肿瘤本身是否与高血压存在因果关系，同时传统的观察性研究也较难排除混杂因素及反向因果关系的干扰。孟德尔随机化（Mendelianrandomization，MR）分析使用遗传变异作为工具变量代表特定的暴露，可显著减少潜在的未测量混杂因素和反向因果关系对因果推断的影响。本研究使用与暴露因素高度关联的单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）作为工具变量推断其与结局因素的关联性，探讨高血压与恶性肿瘤之间潜在的因果关系，以期为高血压与恶性肿瘤发生、发展之间的关系提供相关的理论指导。

1资料与方法

1.1&nbsp;研究设计

本研究从广泛的全基因组关联分析（genome-wideassociationstudy，GWAS）中获得数据集以探讨风险因素与疾病之间的因果关系，并通过敏感度分析验证结果的可靠性。研究设计基于关联性、独立性和排他性三大假设，即工具变量与暴露因素密切相关；工具变量独立于其他混杂因素，且工具变量不能直接影响结局。研究数据均为已发表的公开数据，无需进行额外的伦理批准。

1.2数据来源

研究数据取自英国样本数据库（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/），14种恶性肿瘤为胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、白血病、卵巢癌、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤性皮肤癌、甲状腺癌、肺癌。高血压的研究数据同样来自英国生物样本库，包括54358例高血压患者和408652名对照者，共计有9851867个SNP位点。

1.3工具变量

从全基因组显著性水平选择与上述肿瘤及高血压强相关（P<5×10-8）的SNP，以kb=10000和R2=0.001作为消除变量间连锁不平衡的参数，去除回文SNP序列，并在Phenoscanner数据库中进行查询，以确定筛选出的工具变量与已知的混杂因素无关[7-8]。通过计算并以F>10为阈值来减少弱工具变量偏移[9]。

1.4统计分析

1.4.1双向两样本MR分析使用R4.3.1软件进行双向分析及结果检验。主要使用5种MR分析方法，包括随机效应逆方差加权（inversevarianceweighted，IVW）、简单模式（simplemode）、加权中位数（weightedmedian）、加权模式（weightedmode）和MR-Egger[10-13]。采用IVW作为MR分析的主要方法评估暴露与结局之间的因果效应，并以OR值95%置信区间（confidenceinterval，CI）评估其潜在的因果关系，通过敏感度分析检验分析结果的有效性和稳健性、评估结果是否有潜在偏倚，采用Cochran’sQ检验与MR-Egger截距检测该研究潜在的异质性与水平多效性，P>0.05为无显著的异质性或多效性。使用孟德尔随机多效性残差和异常值（Mendelianrandomizationpleiotropyresidualsumandoutlier，MR-PRESSO）检验是否存在离群值并在剔除离群的SNP后重新进行分析。使用留一法敏感度分析（leave-one-outsensitivitytest）检测单个SNP对总体结果的影响。

为避免多重检测，采用Bonferroni方法用于多次检验的校正，在正向MR分析中，认为P<0.0045（0.05/11）是校正后的显著性阈值，而P值在0.0045和0.05之间的结果被认为是暗示关联，反向MR分析中则以P<0.0036（0.05/14）作为校正后的显著性阈值。

1.4.2多变量MR分析为进一步分析恶性肿瘤与高血压患病风险的独立影响，本研究对可能存在因果效应的结果进行多变量MR分析，选择糖尿病、吸烟、饮酒、焦虑、体质量指数这5个因素来控制混杂因素的影响，分别进行多样本MR分析。

2结果

2.1正向MR分析结果

在进行工具变量筛选后，子宫内膜癌、肾癌、多发性骨髓瘤缺乏符合条件的SNP。此后，分别使用其他11种肿瘤的SNP进行MR分析，结果表明恶性黑色素瘤与高血压的发生风险增加相关联。在剔除不符合条件的SNP后，与恶性黑色素瘤强相关的SNP最终确定为11个，见表1。且每个工具变量的F>10，表明所使用的工具变量不存在弱工具变量偏移。基于IVW的结果显示恶性黑色素瘤与高血压的发生具有因果关系（OR=1.67，95%CI：1.27～2.21，P<0.001），在加权中位数（OR=1.69，95%CI：1.28～2.25，P<0.001）及加权

模式（OR=1.66，95%CI：1.19～2.33，P=0.015）中结果相似，而在MR-Egger回归分析中，P=0.24，但OR=1.51，与其他检测方法具有一致正向性。森林图显示与恶性黑色素瘤、高血压密切相关的SNP具有稳定性，见图1。方法比较图显示多种检验方法结果基本一致，见图2。采用Cochran’sQ检验与MR-Egger截距检测该研究潜在的异质性与水平多效性，结果表明存在异质性（P<0.05）但并不影响该研究的水平多效性（P=0.745）。MR-PRESSO检验显示，纳入的SNP无离群值。使用留一法检测单个SNP对总体结果的影响，逐次剔除单个SNP其余结果均未发生明显改变，见图3。进一步进行多变量MR分析，调整混杂因素后恶性黑色素瘤与高血压的发生风险仍相关联（OR=1.39，95%CI：1.07～1.82，P=0.014）。此外，在正向MR分析中，其他恶性肿瘤与高血压之间的分析均无统计学意义，见表2。

2.2反向MR分析结果

通过工具变量的筛选，纳入71个与高血压相关的SNP作为工具变量，与14种恶性肿瘤进行两样本MR分析，结果表明高血压与白血病的发生风险降低相关联（IVW：OR=0.99，95%CI：0.99～1.00，P=0.017），但在其他方法中二者之间的因果关系并不显著，在该分析中白血病、高血压密切相关的SNP具有稳定性，且多种检验方法结果基本一致，见图4、图5。经Cochran’sQ检验、MR-Egger截距检测后提示异质性（IVW：P=0.719；MR-Egger：P=0.740）与水平多效性（P=0.210）均不存在。MR-PRESSO检验显示，纳入的SNP无离群值，且留一法敏感度分析也表明在逐次剔除单个SNP时，结果均未发生明显改变，见图6。但在多变量MR分析后，高血压对白血病发生风险的影响无统计学意义（OR=0.99，95%CI：0.99～1.00，P=0.174）。在反向MR分析中，高血压与其他恶性肿瘤的分析也无统计学意义，见表3。

3讨论

随着肿瘤患者预期寿命的延长，恶性肿瘤与高血压共患人数不断增长，肿瘤与高血压之间复杂的相互关系受到广泛关注，肿瘤心脏病学中一个新的研究领域被提出，即“肿瘤高血压”（onco-hypertension）[14]。一方面，高血压病情控制不佳可能增加肿瘤治疗的心脏毒性，继而增加肿瘤患者的死亡率；另一方面，高血压也是某些肿瘤的症状之一，神经内分泌肿瘤可分泌激素引起高血压。另外，高血压也是副肿瘤综合征的表现，如肾细胞癌、肝细胞癌，癌细胞可分泌肾素、血管紧张素原、儿茶酚胺、内皮素等，进而引起高血压，抗肿瘤治疗亦会引起高血压或进一步加剧高血压[15-16]。

本研究结果显示，恶性黑色素瘤与高血压的发生风险增加相关联，且该因果关系独立于研究纳入的混杂因素。经初步分析高血压可能与白血病的发生存在关系，但在逐次调整混杂因素后高血压对白血病发生风险的影响不再具有显著性，因此这种因果关系可能是混杂因素导致的。此前，一项包含19114例患者的大型随机对照研究发现，高血压与既往恶性黑色素瘤史显著相关（OR=1.34，95%CI：1.11～1.62）[17]。El-Qushayri等[18]同样认为恶性黑色素瘤可能与高血压有关，他们使用NHANES数据库研究分析发现黑色素瘤患者的高血压患病率较高（OR=2.03，95%CI：1.45～2.84），而在排除一些潜在混杂因素的干扰后，结果并未出现明显的显著性。因此仍需更多研究阐明二者之间的具体联系。恶性黑色素瘤导致高血压发生的确切机制尚不明确，有研究认为二者之间可能存在共同的发病机制，如血管紧张素Ⅱ等神经激素的有丝分裂效应及氧气供应减少、血管内皮生长因子受体的合成增加等[19-20]。本研究与上述研究的结果部分相同，发现恶性黑色素瘤与高血压之间存在潜在因果关系，但仍需进一步结合临床研究验证。

与以往的观察性研究不同，MR分析方法从遗传学角度分析，个体的遗传变异先于疾病的结局，可有效避免某些潜在未测量的混杂因素和反向因果关系，且研究人群均来自欧洲，减少了人口分层造成的偏倚。但本研究仍存在局限性：首先，亚洲人群黑色素瘤发病率较欧美人群显著低下，因缺乏亚洲人群的GWAS数据，恶性黑色素瘤与高血压因果关系的可靠性在亚洲人群中较难进一步验证。且恶性黑色素瘤有多种分型，但公开可获得的GWAS数据中并未将恶性黑色素瘤具体分型，因此缺乏可获得的亚组数据，无法进一步研究分析具体类型的黑色素瘤与高血压之间的关系。其次，在进行多变量MR分析时，虽选用5个混杂因素进行分析校正，但依然无法排除全部混杂因素的影响，其仍可能对结果产生一定偏倚。此外，既往研究提示高血压与肾癌存在潜在关联[21]。Alcala等[22]也通过一项MR研究探讨血压与肾癌之间的因果关系，结果表明舒张压升高可增加肾癌患病风险（OR=1.34，95%CI：1.08～1.67）。其发病机制可能与高血压引起肾小动脉硬化，继而引起肾脏损伤，导致肾癌患病风险升高相关。但本研究中二者之间却未见显著关联，这或与本研究中未使用舒张压作为单独暴露因素及数据库差异有关，仍需进行更多研究进一步论证。

综上，恶性黑色素瘤与高血压之间存在因果关系，高血压与白血病的发生可能存在潜在关系，这对确定疾病病因及干预方式、控制疾病进展或预后等方面均具有重要的指导意义，早期发现及诊治疾病可进一步改善患者的预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–04–07）

（修回日期：2024–07–27）