腙衍生物构筑哒嗪骨架的研究进展

摘 要：哒嗪化合物在医药、化工和农药等与民生息息相关的领域有着广泛应用，开发简便高效的合成方法构筑哒嗪骨架显得尤为重要。腙衍生物是一类常见的有机合成砌块，可作为亚胺异腈酸酯和氮杂双烯的反应前体，其在含氮杂环骨架构建方面备受化学家们的青睐。综述了哒嗪化合物合成方法的研究进展，并着重介绍了以腙衍生物为底物制备哒嗪骨架的方法。

关 键 词：哒嗪；腙衍生物；含氮杂环

中图分类号：TQ25 文献标志码： A 文章编号： 1004-0935（2024）08-1269-04

在众多含氮杂环衍生物中，哒嗪是一种常见的六元含氮杂环骨架。哒嗪化合物种类繁多，特别是多取代哒嗪骨架广泛存在于天然产物、药物、农药、功能材料和生物活性分子中[1-3]。哒嗪的应用如图1所示，Pyrrolopyridazine可用于治疗神经性疼痛和情绪障碍，Dipotic pyridazine ligand是一种金属配体，Minaprine可用于治疗精神疾病，Pyrido[3，4-d]pyri-dazine可用作激酶抑制剂，Diclomezine是一种用于农药制剂的杀菌剂，质子化含哒嗪骨架的PYD-TPE可发出强烈的黄色荧光可应用于PKa的检测。鉴于多取代哒嗪化合物在农药、医药和材料方面具有较好的应用前景，而腙衍生物含有—C=NNH—的片段，2个相连的氮原子使其在构建哒嗪骨架方面具有天然的优势。因此，探究以腙衍生物为底物制备多取代哒嗪化合物吸引了许多科学研究者的关注。

1 哒嗪及其衍生物传统合成方法的研究进展

肼与二酮的缩合是最常见的合成哒嗪化合物的方法。如图2（a）所示，使用γ-（三氟甲基）二酮和水合肼经过Diels-Alder反应可以合成哒嗪化合物。如图2（b）所示，在三烷基膦的作用下，含有重氮基的酮经过分子内环也能生成哒嗪化合物。如图2（c）所示，通过利用芳香重氮盐和六氟乙酰丙酮为底物，通过两者之间的串联环合反应能以中等至优异的产率产生结构多样的三氟甲基哒嗪醇[4]。

AHMED等[5]报道了一种以甲脒乙酸盐为原料经一系列的环化、Diels-Alder反应合成哒嗪化合物的方法，如图3所示。但该方法步骤较为复杂，且获得的中间体四嗪是极易挥发的，同时涉及的中间体产物的分离和保存困难，导致了产率的低下。

2013年，HERDEWIJN课题组[6]首次报道了一种以1，3-二酮类化合物为起始原料合成多取代哒嗪骨架化合物的方法，如图4所示。该方法能进行不同的环化反应，制备出多种新的含稠环骨架的哒嗪化合物，为新型稠环的哒嗪衍生物的合成提供了一种有竞争力的途径。

2 腙衍生物构筑哒嗪骨架的研究进展

腙衍生物含有—C=NNH—的片段，2个相连的氮原子使其在构建哒嗪骨架方面具有天然的优势，可经由β，γ-不饱和腙衍生物分子内环合，氮杂双烯中间体通过[4+2]成环反应或过渡金属催化碳氢键官能团化等多种途径构建含不同结构具有药用价值的哒嗪片段，该类方法有望解决传统合成方法存在的不足。

2.1 由 β，γ-不饱和腙合成哒嗪骨架

2015年，XIAO课题组[7]报道了一种在可见光的催化下，通过光催化剂和Tempo的共同作用实现β，γ-不饱和腙的N—H键直接转化为N·中心自由基，实现分子内环合制备1，6-二氢吡嗪的反应，见图5。

2018年，JIANG课题组[8]报道了一种从β，γ-不饱和腙出发，在温和的反应条件下，实现以较高反应活性选择性合成哒嗪骨架的方法，见图6。

2018年，GUAN课题组[9]报道了铜促进的简单易得的β，γ-不饱和腙的分子内6-endo环化/芳构化反应，提供了1，6-二氢哒嗪骨架的合成新方法，见 图7。该方法可合成了一系列不同结构取代的1，6-二氢哒嗪类化合物，产率高，官能团耐受性强，温和条件下具有优异的区域选择性。

2019年，CHENG课题组[10]报道了在铜催化的需氧体系中，β，γ-不饱和腙分子内的6-endo环化反应，见图 8。这种方法利用简单易制备的β，γ-不饱和腙为底物，通过调控反应溶剂，可选择性地生成2种不同结构骨架的含氮杂环化合物。

2.2 碳氢键官能团化合成哒嗪骨架

2012年，XU课题组[11]报道了一种通过铑催化的酰基腙与丙烯酸酯的烯基化转化，随后经由铜促进的分子内C—N键环化反应，用于直接合成1，2-二氢邻苯二甲酸偶氮嗪的方法，见图9。

2017年，XU课题组[12]报道了一种容易获得的腙类化合物中构建具有生物活性的多取代哒嗪化合物的新方法，见图10。该反应具有底物兼容性好、官能团耐受性高、操作简单等特点。

2.3 由α-卤代腙合成哒嗪骨架

2014年，WANG课题组[13]报道了一种吲哚与α-卤代腙的不对称反电子需求的aza-Diels-Alder反应，该方法能够高效实现[2，3]稠合的二氢吲哚杂环骨架的催化不对称合成，见图11。该方法能以普遍良好的产率（高达97%）顺利制备具有生物活性的[2，3]稠合的二氢吲哚杂环骨架。

2016年，DOYLE课题组[14]报道了一种由Cs2CO3促进的烯醇重氮乙酸酯与α-卤代腙原位生成的氮杂双烯通过[4+2]环加成反应生成多取代含重氮乙酸酯的四氢哒嗪骨架的反应，见图12。值得指出的是，该转化反应条件简单，无需路易斯酸和金属盐就能顺利形成卡宾中间体。

2019年，WU等[15]开发了一种1，4，5，6-四氢哒嗪骨架经济且实用的合成新方法，见图13。该转化通过多种烷氧基取代的联烯和α-卤代腙通过[4+2]环加成反应生成最终的1，4，5，6-四氢哒嗪产物。

2022年，WANG课题组[16]报道了由氯代腙和硫叶立德硫原位生成偶氮烯酮中间体，继而通过分子内的[4+2]环化反应以高产率制备多取代二氢哒嗪骨架的方法，见图14。

3 结束语

总结了利用腙衍生物为底物构筑哒嗪骨架的研究进展。尽管有关哒嗪骨架制备方法不断被报道，但是现有的合成方法可能存在底物较为局限、反应条件较为苛刻的难题。由于腙衍生物含有—C=NNH—的片段，同时所具有的良好反应活性，使其在构建含氮杂环骨架具有独特的优势。近年来，以腙为底物构筑高附加值的含氮杂环骨架受到了研究者越来越多的关注。

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