苯甲酸衍生物与烯烃反应的研究进展

摘 要：导向基团协助的C—H键活化反应克服了传统交叉偶联反应中起始原料需要预先官能团化的缺点。在众多导向基团中，由于羧基容易转化，也容易除去，被认为是无痕导向基。羧酸与烯烃反应所得茚酮、苯酞等是生物活性分子、药物分子的基本结构单元，因此这类反应具有重大的合成意义。对近30年不同过渡金属催化苯甲酸衍生物与烯烃之间的反应进行阐述。

关 键 词：羧酸；烯烃；C—H活化；苯酞；茚酮

中图分类号：TQ245.1文献标志码： A 文章编号： 1004-0935（2024）08-1240-05

羧酸在自然界中储量丰富，绿色环保，由于羧基的多功能性和良好的转化能力使其成为有机合成中应用广泛的起始原料。过去就有许多亲电或亲核取代反应用于羧酸的转化[1-2]，但是这些反应受限于亲电试剂/亲核试剂本身的反应性。如今羧酸在过渡金属催化的C—H键活化反应领域中也被广泛应用。与传统C—H键活化反应方法相比，羧酸无需亚砜[3-8]、腙[9-11]、酰基[12-15]、硫氧叶立德[16-19]和N-取代的酰胺基[20-22]等导向基的协助，这为有机合成提供了一种更直接和原子经济性更高的合成方法。在科学家的不断探索下已经实现了一系列芳基羧酸的C—H键官能团化反应。在众多芳基羧酸的C—H键官能团化反应中，芳香羧酸与烯烃之间的反应在有机合成中占据重要地位，二者能得到多种结构的产物。这些产物是生物有机分子、药物分子或天然有机大分子中的基础结构单元。

1 过渡金属催化苯甲酸衍生物与烯烃的C—H烷基化反应研究进展

1.1 Re催化苯甲酸衍生物与烯烃的C—H烷基化反应

2011年，TAKAI课题组首次实现苯甲酸的邻位烯丙基化[23]，该方法通过使用预先合成的苯甲酸烯丙酯或苯甲酸与乙酸烯丙酯反应，以中等至良好的产率得到邻烯丙基苯甲酸。然而，支链乙酸烯丙酯的产率较低，表明反应对空间位阻的敏感性较高。

1.2 Ru催化苯甲酸衍生物与烯烃的C—H烷基化反应

2017年，GOOßEN课题组[24]报道了Ru催化苯甲酸邻位C—H官能团化反应（图1a）。该反应以苯甲酸与乙酸烯丙酯为原料，选择性活化苯甲酸邻位C—H键生成相应的邻烯丙基苯甲酸。该方法底物范围广，同时适用于直链和支链的乙酸烯丙酯。2018年，GOOßEN课题组[25]报道了Ru催化苯甲酸与未活化烯丙醇或烯丙醚发生C（sp2）—H活化/烯丙基化反应（图1b）。同年，该课题组[26]发现在催化剂[RuCl2（p-cym）]2和碱Li3PO4的存在下，苯甲酸与α，β-不饱和酮在水中反应生成相应的邻位烷基化苯甲酸（图1c），产率中等至良好。这种C—H烷基化反应不仅适用于各种富电子和缺电子基团取代的苯甲酸，还兼容未保护的丙烯酸。与之前的工作相比，反应中所需的烯烃底物无需酯基的修饰。2019年，GOOßEN课题组[27]发现了使用Ru催化剂催化的苯甲酸衍生物与乙烯基环丙烷的邻位C—H烯丙基化反应（图1d）。该反应符合原子经济性原则，官能团耐受性好，产率高，而且还具有较好的立体选择性。反应使用乙烯基环丙烷作烷基化试剂成为羧基导向C—H键活化反应领域的一个重大进展。

2 过渡金属催化苯甲酸衍生物与烯烃的C—H键活化/环化反应研究进展

2.1 Rh催化苯甲酸衍生物与烯烃C—H键活化/环化反应

2015年，SU课题组[28]首次通过Rh（Ⅲ）催化苯甲酸与烯烃的C—H烯基化/环化反应合成苯酞。该方法以氧气作为唯一的氧化剂，为酞类骨架的合成提供了一种有用的方法。同年，CHENG课题组[29]报道了铑（Ⅲ）催化芳基羧酸或乙烯基羧酸与丙二烯类化合物的[4+1]环化反应，能以较高收率获得目标产物。该反应具有较高的区域选择性和立体选择性，官能团耐受性好，为合成3-甲基-3-苯乙烯基苯酞提供了一条简单直接的途径。此外，该反应还可用于α，β不饱和羧酸和丙二烯合成具有生物活性的5-乙烯基取代2-呋喃酮。2020年，ZHANG课题组报道了一种新的反应体系[30]，以苯甲酸、甲醛和丙二酸酯为原料，在不使用路易斯酸的情况下制备茚酮。在该反应条件下未检测到之前报道的苯甲酸与丙烯酸酯在[Rh]或[Ru]催化下反应生成的苯酞衍生物。溶剂对该反应具有显著影响，使用二氯乙烷作为溶剂时可以得到2-取代茚酮，当六氟异丙醇为溶剂时则得到非取代茚酮。该催化体系大大简化了合成路线，为合成茚酮提供了实际的应用价值。

2.2 Ru催化苯甲酸衍生物与烯烃C—H键活化/环化反应

2011年，ACKERMANN课题组[31]发现了首例以Ru为催化剂催化苯甲酸衍生物邻位C—H键活化/环化反应（图 2a）。该反应以环境友好、无毒的水作为溶剂，因此成为一种绿色可持续的合成茚酮的方法。2015年该课题组[32]报道了Ru催化苯甲酸衍生物与丙烯酸酯偶联生成苯酞的反应（图 2b）。该反应以O2作为唯一的氧化剂，使用KOAc或CsOAc添加剂，能够实现有氧环境下或室温条件下的C—H键活化反应。

2018年，BAIDYA课题组[33]报道了Ru（II）催化苯甲酸邻位C—H环化反应（图2c）。使用催化剂[RuCl2（p-cym）]2实现了苯甲酸与乙烯基砜的偶联。该反应操作简单，条件温和，官能团耐受性好，能以较高的收率（高达92%）获得取代苯酞。2019年，该课题组将羧基导向C—H键活化/环化反应延伸到杂环芳烃[34]，如图2（d）所示，该方法进一步扩大了Ru催化羧酸环化的应用范围。

2.3Ir催化苯甲酸衍生物与烯烃C—H键活化/环化反应

2019年，GOOßEN课题组[35]报道了关于Ir催化苯甲酸与α，β-不饱和酮环化得到取代茚酮的反应。该反应由双金属Ir/In体系催化，经过苯甲酸邻位烷基化后发生克莱森缩合和可控的逆克莱森脱酰基化得到相应的茚酮产物。该环化反应可由醛、丙酮和苯甲酸实现三组分一锅法。

3 过渡金属催化苯甲酸衍生物与烯烃的C—H键烯基化反应研究进展

邻烯基苯甲酸常用的合成方法包括与Wittig烯基化反应、Mizoroki-Heck反应、交叉偶联反应和Sonogashira氢化反应。1984年，LAROCK首次报道了苯甲酸烯基化的反应[36]。该反应兼容简单烯烃如乙烯、苯乙烯、环己烯、醋酸乙烯、卤化烯丙酯等。但是这项工作的主要缺点在于反应过程中使用了化学计量的有毒金属铊。

3.1 Pd催化苯甲酸衍生物与烯烃的C—H键烯基化反应

1998年，MIURA课题组[37]报道了Pd/Cu协同催化取代苯甲酸与丙烯酸丁酯或苯乙烯偶联形成异香豆素或苯酞的反应。从机理上看，反应依靠烯烃取代基的空间位阻作用调控内酯化的位点选择从而形成五元环或六元环产物。2008年，MIURA课题组报道了钯催化的3-羧基吲哚与烯烃的氧化偶联反应[38]。该反应利用羧基作为无痕导向基，既实现了C2-烯基化又能轻松除去导向基。2010年，YU课题组[39]报道了Pd催化苯乙酸与丙烯酸乙酯的二次烯基化反应。该反应实现了羧基导向远端C—H键活化，为苯甲酸衍生物的C—H官能团化反应提供了新的思路。同年，该课题组[40]还报道了Pd催化剂在手性配体单保护氨基酸存在的情况下实现2，2-二苯基丙酸Csp2—H键对映选择性烯基化反应。该反应适用范围广，对映选择性高。2013年，LEE课题组[41]报道了芳香羧酸和芳基乙烯制备异香豆素和3-苄基苯酞的氧化偶联反应。该方法原料易得且步骤简单。天然产物Thunberginol F通常由N，N-二乙基-2-甲氧基-苯甲酰胺经三步获得，但总收率仅仅为9%[42]。使用LEE课题组开发的方法只需两步即可制备，且产率较高。

3.2 Rh催化苯甲酸衍生物与烯烃的C—H键烯基化反应

2011年，MIURA课题组[43]发现通过铑催化苯甲酸（或杂环芳基羧酸）与苯乙烯的氧化偶联反应，可以有效地实现苯甲酸的邻位单/二烯基化或脱羧烯基化反应。萘酸、α，β-不饱和酸和杂环芳烃羧酸均适用。在此基础上，SU课题组[44]报道了Rh（Ⅲ）催化羧酸与噻吩直接脱羧的C—H/C—H交叉偶联反应。为了实现这样的脱羧邻芳基化，反应条件必须确保羧酸选择性C—H键活化/烯基化先于Ag催化的脱羧。2014年，WEN等[45]实现了Rh（Ⅲ）催化的苯甲酸与富电子双取代醋酸乙烯酯的烯基化/环化反应。利用该反应选择性地制备了一系列3-芳基、3-烷基取代异香豆素。2023年，SCHNÜRCH课题组[46]报道了铑催化未活化末端烯烃和富电子基团取代苯甲酸衍生物的Fujiwara-Moritani反应，如图 3所示。与之前的报道不同，该反应中实现了由末端烯烃C2与芳基形成新的C—C键。

4 结束语

由于羧酸廉价易得且结构稳定，并且羧基容易在后续的处理中消除，其广泛应用于过渡金属催化的C—H键官能团化反应。苯酞、茚酮、异香豆素以及香豆素是众多生物活性分子和药物分子的基本结构单元，因此在有机合成中占据着重要地位。通过羧酸与烯烃发生的各种类型的偶联反应能够高效合成这类分子结构。尽管如此，现存的使用羧酸和烯烃偶联合成苯酞、茚酮、异香豆素等的反应仍然存在一定的进步空间：此前大部分羧酸C—H活化主要集中在芳香族羧酸中，即发生于Sp2杂化C的官能团化，实现Sp3杂化C—H与烯烃偶联反应值得进一步的探索；烯烃底物主要是吸电子基取代的烯烃，未活化烯烃作为偶联试剂实现苯酞等的合成也需进一步的开发。由此可见，该领域的开发仍是充满挑战的，这些问题也有待突破。

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