双歧杆菌四联活菌片联合标准四联疗法治疗Hp感染消化性溃疡的效果及安全性

【摘要】 目的：观察幽门螺杆菌（Hp）感染消化性溃疡患者在标准四联疗法基础上加用双歧杆菌四联活菌片的治疗效果与安全性。方法：选择2021年6月—2023年5月北京市仁和医院消化内科接收的180例Hp感染消化性溃疡患者，按随机数字表法分为对照组（n=90，给予标准四联疗法）、观察组（n=90，给予标准四联疗法联合双歧杆菌四联活菌片）。比较两组溃疡愈合优良率、Hp清除率、胃肠功能[胃动素（MTL）、D-乳酸（D-LA）、生长抑素（SS）]、炎症因子[白介素-10（IL-10）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]、不良反应、复发率。结果：观察组溃疡愈合优良率、Hp清除率均较对照组高，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组胃肠功能、炎症因子比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组MTL、D-LA、MMP-9、TNF-α均降低，IL-10、SS均升高，且观察组MTL、D-LA、MMP-9、TNF-α均较对照组低，IL-10、SS均较对照组高，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组复发率较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：Hp感染消化性溃疡给予标准四联疗法联合双歧杆菌四联活菌片治疗，能够提高Hp清除率，加快溃疡愈合进程，改善胃肠功能，减轻炎症反应，降低远期复发风险，且安全性高。

【关键词】 幽门螺杆菌感染 消化性溃疡 标准四联疗法 双歧杆菌四联活菌片

Efficacy and Safety of Combined Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live Combined with Standard Quadruple Therapy in the Treatment of Peptic Ulcer with Hp Infection/TIAN Meng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（25）： 0-046

[Abstract] Objective： To observe the therapeutic effect and safety of adding Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live in the basis of standard quadruple therapy in patients with peptic ulcer with helicobacter pylori （Hp） infection. Method： A total of 180 patients with peptic ulcer with Hp infection admitted to Department of Gastroenterology， Beijing Renhe Hospital from June 2021 to May 2023 were selected and divided into control group （n=90， given standard quadruple therapy） and observation group （n=90， given standard quadruple therapy combined with Combined Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live） according to random number table method. The excellent and good rate of ulcer healing， Hp clearance rate， gastrointestinal function [motilin （MTL）， D-lactic acid （D-LA）， somatostatin （SS）]， inflammatory factors [interleukin-10 （IL-10）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， tumor necrosis fact7fqsdJlOQLM1sCD2EPU/nyFUTvK/cco2q3ES4rb8qQs=or-α （TNF-α）]， adverse reactions and recurrence rate were compared between two groups. Result： The excellent and good rate of ulcer healing and Hp clearance rate in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in gastrointestinal function and inflammatory factors between two groups （P>0.05）. After treatment， MTL， D-LA， MMP-9 and TNF-α in both groups were decreased， IL-10 and SS were increased， and MTL， D-LA， MMP-9 and TNF-α in the observation group were lower than those in the control group， IL-10 and SS were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between observation group and control group （P>0.05）. The recurrence rate of the observation group was lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Standard quadruple therapy combined with Combined Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live for peptic ulcer with Hp infection can improve Hp clearance rate， accelerate ulcer healing process， improve gastrointestinal function， reduce inflammatory response， and reduce the risk of long-term recurrence， with high safety.

[Key words] Hp infection Peptic ulcer Standard quadruple therapy Combined Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live

First-author's address： Department of Gastroenterology， Beijing Renhe Hospital， Beijing 102600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.25.010

消化性溃疡是指胃黏膜或黏膜肌层由于多种致病因子作用而坏死、脱落，并逐渐形成溃疡，如非甾体抗炎药长期使用、幽门螺杆菌（Hp）感染等，常导致患者出现腹痛、胃灼热、反酸、食欲减弱等症状[1]。尤其是Hp感染，不仅会加重胃黏膜损伤，破坏黏膜屏障，而且还会随着疾病发展，引起肠上皮化生，使胃黏膜萎缩，甚至癌变，极不利于患者转归[2]。因此，高效根除Hp，及时修复受损的胃黏膜显得至关重要。标准四联疗法内含铋剂、两种抗生素、质子泵抑制剂，虽然有较好治疗效果，但容易产生耐药性，且部分患者仍不能根除[3]。双歧杆菌四联活菌片内含活性微生物，是一种能够调节肠道菌群、抑制Hp繁殖的微生态制剂[4]。故本研究特此纳入180例Hp感染消化性溃疡患者给予对照观察，探讨标准四联疗法基础上双歧杆菌四联活菌片的应用效果，期望为患者早日康复提供循证支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年6月—2023年5月北京市仁和医院消化内科接收的180例Hp感染消化性溃疡患者。纳入标准：符合消化性溃疡诊断标准[5]，经查体、内镜检查确诊，存在不同程度腹部不适、嗳气、反酸等症状；13C尿素呼气试验结果提示Hp阳性；近2周未服用过抗生素、铋剂、益生菌等相关药物；既往无胃肠道手术史。排除标准：本研究药物过敏；消化道出血、胃肠穿孔；胃癌、肠癌及其他恶性肿瘤；肝肾功能不全；免疫缺陷；怀孕女性及哺乳期；随访信息缺失无效或病历资料遗漏；精神病；中途因故退出。按随机数字表法将患者分为对照组（n=90）、观察组（n=90）。本研究已上报本院医学伦理委员会审查。征得患者同意的前提下，签署研究知情书。

1.2 方法

对照组给予标准四联疗法，即：胶体果胶铋（生产厂家：四川峨眉山药业有限公司，批准文号：国药准字H20183322，规格：50 mg）餐前口服，150 mg/次，3次/d；雷贝拉唑（生产厂家：济川药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20061220，规格：20 mg）餐前口服，20 mg/次，2次/d；阿莫西林（生产厂家：浙江金华康恩贝生物制药有限公司，批准文号：国药准字H33021381，规格：0.25 g）餐后口服，1.0 g/次，2次/d；克拉霉素（生产厂家：浙江贝得药业有限公司，批准文号：国药准字H20083281，规格：0.25 g）餐后口服，0.5 g/次，2次/d。四联疗法服用14 d后，继续服用雷贝拉唑（20 mg/次，1次/d）14 d停药。

观察组给予标准四联疗法同时加用双歧杆菌四联活菌片（生产厂家：杭州远大生物制药有限公司，批准文号：国药准字S20060010，规格：每片重0.5 g），餐后用温水送服，1.5 g/次，3次/d，28 d为1个疗程。

1.3 观察指标及判定标准

（1）溃疡愈合优良率。1个疗程结束后，内镜观察未发现溃疡面，为优；内镜观察发现溃疡面较治疗前缩小50%及以上，为良；内镜观察发现溃疡面较治疗前缩小不足50%，为差。（2）Hp清除率。1个疗程结束后，开展13C尿素呼气试验，结果低于4 dpm，视为Hp清除。（3）胃肠功能与炎症因子。真空管抽取患者治疗前、治疗后（1个疗程结束后）的晨起空腹静脉血3～5 mL，以3 000 r/min

离心转速，10 min后留取上清液并置于-20 ℃中待检。D-乳酸（D-LA）以分光光度法测定，胃动素（MTL）、生长抑素（SS）以免疫比浊法检测；白介素-10（IL-10）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以酶联免疫吸附试验检测。（4）不良反应。动态观察患者用药治疗过程中有无稀便、乏力、恶心、皮疹等药物副作用。（5）复发率。治疗后进行为期6个月的观察随访，经内镜复查，记录消化性溃疡复发的例数。

1.4 统计学处理

用SPSS 22.0软件进行统计学分析。溃疡愈合优良率、Hp清除率、不良反应、复发率等计数资料用率（%）描述，行字2检验；MTL、D-LA、SS、IL-10、MMP-9、TNF-α等计量资料用（x±s）描述，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。当P<0.05时，表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料对比

对照组：男55例、女35例；年龄27～66岁，平均（46.78±5.52）岁；溃疡直径3～15 mm，平均（9.46±1.15）mm；病程4～16个月，平均（10.12±2.24）个月；46例单发、44例多发；41例十二指肠溃疡、49例胃溃疡。观察组：男52例、女38例；年龄25～67岁，平均（46.79±5.51）岁；溃疡直径3～16 mm，平均（9.49±1.14）mm；病程5～18个月，平均（10.18±2.21）个月；45例单发、45例多发；40例十二指肠溃疡、50例胃溃疡。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组溃疡愈合优良率、Hp清除率对比

与对照组比较，观察组溃疡愈合优良率、Hp清除率均高，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组MTL、D-LA、SS对比

治疗前，两组MTL、D-LA、SS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组MTL、D-LA均降低，SS均升高，且观察组MTL、D-LA均较对照组低，SS较对照组高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组IL-10、MMP-9、TNF-α对比

治疗前，两组IL-10、MMP-9、TNF-α比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组IL-10均升高，MMP-9、TNF-α均降低，且观察组IL-10较对照组高，MMP-9、TNF-α均较对照组低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生率对比

观察组不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（字2=0.580，P=0.446），见表4。

2.6 两组复发率对比

两组均顺利完成为期6个月的动态随访，观察组4例复发，复发率为7.02%（4/57），对照组13例复发，复发率为24.53%（13/53）。两组复发率比较，差异有统计学意义（字2=5.174，P=0.022）。

3 讨论

Hp繁殖能力在酸性环境中较强，可定植于人类胃黏膜，破坏胃黏膜屏障，产生严重的炎症反应[6]。有效根除Hp是修复溃疡的关键[7]。现代临床常用标准四联疗法治疗Hp感染消化性溃疡患者，虽然能够保护胃黏膜，发挥抑菌、杀菌等作用，但常规抗感染药物长期使用易增加Hp耐药性，增大Hp清除难度，甚至紊乱肠道菌群，影响胃肠功能转归[8]。“益菌抑菌、以菌治菌”理念的推广，为现代临床根除Hp提供了新途径、新思路，使用益生菌协同标准四联疗法，不仅能够加强抑菌、杀菌疗效，还能调节胃肠道微生态平衡，增强机体免疫功能，减少不良反应，增加临床获益[9]。

本研究中，观察组溃疡愈合优良率为92.22%，Hp清除率为90.00%，均高于对照组的82.22%、77.78%（P<0.05）。究其原因为，标准四联疗法中的雷贝拉唑为质子泵抑制剂，能够减少胃酸分泌，减弱酸性环境中的Hp繁殖能力[10]；克拉霉素、阿莫西林的杀菌、抑菌作用强效，可直接抑制Hp生长，提升Hp清除效果[11-12]；胶体果胶铋能够保护、修复受损的黏膜[13]；再给予双歧杆菌四联活菌片联合治疗，可通过阻止Hp与宿主细胞的结合和定植，抑制Hp的生长和增殖，协同四联疗法促进消化性溃疡愈合，进一步提升疗效[14]。

Hp对胃黏膜具有一定损伤，可刺激胃蛋白酶不断分泌，广泛侵蚀胃黏膜，临床以MTL、D-LA增多，SS减少为主要表现，不仅会刺激胃酸大量分泌，扩大溃疡范围，而且还会减弱对胃酸分泌的抑制能力[15]。另外，持续的Hp感染还容易加重炎症反应，其中MMP-9能够保护蛋白酶活性，直接影响着溃疡愈合过程[16]；TNF-α能够增强中性粒细胞对内皮细胞的黏附，使其在溃疡部位积聚，并不断增殖、分化，发挥促炎作用[17]；IL-10能够调节免疫反应，使其避免过度激活，以达到平衡自身免疫状态的作用[18]。本研究中，两组治疗后MTL、D-LA、MMP-9、TNF-α均降低，IL-10、SS均升高，且观察组MTL、D-LA、MMP-9、TNF-α均较对照组低，IL-10、SS均较对照组高（P<0.05）。究其原因为，双歧杆菌四联活菌片内含粪肠球菌、双歧杆菌、蜡样芽孢杆菌、嗜酸乳杆菌等多种有益菌，能够有效调节抗菌药物所致的肠道菌群紊乱等问题；另外，多种有益菌产生的氨基酸、乳酸、多肽等物质，能够对胃黏膜提供营养支持，从而修复胃黏膜，减轻炎症损伤，抑制免疫应激，改善胃肠道功能[19]。观察组不良反应率（21.11%）与对照组（16.67%）无差异（P>0.05），说明患者耐受，联合用药具有较高安全性。最后，为期6个月动态随访，观察组复发率（7.02%）低于对照组（24.53%）（P<0.05）。因为双歧杆菌四联活菌片能够在人体胃肠道内长期定植、繁殖，故而能够长时间作用于胃肠道，改善菌群，使患者长期获益[20]。

综上，标准四联疗法基础上加用双歧杆菌四联活菌片，能够有效清除Hp，显著提高消化性溃疡愈合效果，不仅能促进胃肠功能改善，改善微炎症状态，而且还能降低远期复发风险，增加远期获益，并且未发生严重药物副作用，安全性高。

参考文献

[1]王丽洁，赵英，孟亚清，等.山西消化性溃疡流行现状及影响因素分析[J].山西医药杂志，2022，51（9）：972-976.

[2] HOJATI S A，KOKABPEYK S，YAGHOUBI S，et al.

Helicobacter pylori infection in Iran： demographic， endoscopic and pathological factors[J].BMC Gastroenterology，2021，21（1）：355.

[3]田昭，金宏山.双歧杆菌四联活菌片辅助标准四联疗法治疗Hp阳性胃溃疡的效果及对患者胃肠功能、免疫功能及炎症反应的影响[J].临床医学研究与实践，2023，8（28）：58-61.

[4]王金玺，张自超，赵静.双歧杆菌四联活菌片联合常规药物治疗腹泻型肠易激综合征患者的效果[J].中国民康医学，2023，35（19）：48-51.

[5]袁耀宗.消化性溃疡诊断与治疗规范（2016年，西安）[J].中华消化杂志，2016，36（8）：508-513.

[6] MATOS R， SOUSA H S，NOGUEIRO J，et al.Helicobacter species binding to the human gastric mucosa[J/OL].Helicobacter，2021，27（1）：e12867.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34967491/.

[7] MWANGI C N，NJOROGE S，RAJULA A，et al.Prevalence and endoscopic findings of helicobacter pylori infection among dyspeptic patients in Kenya[J].Open Journal of Medical Microbiology，2020，10（4）：233-242.

[8]罗建新，罗盛瑞，叶秋香.双歧杆菌四联活菌片联合四联疗法对HP阳性胃溃疡患者临床症状分析[J].现代诊断与治疗，2023，34（15）：2217-2219.

[9]谢淋，何敏，熊梅，等.双歧杆菌四联活菌片联合四联方案治疗Hp阳性功能性消化不良患者的疗效[J].吉林医学，2021，42（11）：2674-2675.

[10]李果，刘子隽.双歧杆菌四联活菌片联合艾司奥美拉唑四联疗法治疗幽门螺杆菌感染胃溃疡患者的疗效[J].实用中西医结合临床，2021，21（8）：65-66.

[11]李华丽.双歧杆菌四联活菌片联合四联疗法治疗幽门螺杆菌感染性慢性胃炎的疗效及对血清炎症因子水平的影响[J].中国医学工程，2019，27（5）：107-110.

[12]崔旭辉.含铋四联疗法联合双歧杆菌四联活菌片治疗老年消化性溃疡的临床疗效及对患者溃疡径长和症状评分的影响[J].内蒙古医科大学学报，2020，42（S1）：1-4.

[13]胡祥阳，杨志敏.胶体果胶铋胶囊治疗慢性胃炎的临床效果[J].临床合理用药杂志，2022，15（35）：63-66.

[14] POONYAM P，CHOTIVITAYATARAKORN P，VILAICHONE R K.High effective of 14-day high-dose PPI-bismuth-containing quadruple therapy with probiotics supplement for Helicobacter pylori eradication： a double blinded-randomized placebo-controlled study[J].Asian Pac J Cancer Prev，2019，20（9）：2859-2864.

[15]高磊，张英剑，刘晓敏，等.不同发病状态的溃疡性结肠炎患者血清炎症因子和免疫球蛋白变化及与肠道菌群变化的相关性[J].广东医学，2021，42（11）：1342-1346.

[16]袁浩壬，付晓林.Hp感染性胃溃疡患者血清炎症因子、MMP-9和TIMP-1水平变化及其与炎性活动度的相关性[J].海南医学，2022，33（8）：968-971.

[17]刘慧，米杰，修方睿，等.不同Hp感染情况的慢性肾脏病胃肠功能紊乱患者血清TNF-α、IL-6水平观察[J].山东医药，2021，61（20）：68-71.

[18]傅鹭华，刘毅杰，张文荣.Hp感染和IL-10及CHL1基因多态性与胃癌的关联[J].中华医院感染学杂志，2023，33（4）：532-536.

[19]王红，王绍天，王素娟，等.双歧杆菌四连活菌片对大面积烧伤合并胃肠功能障碍患者肠道微生态功能影响[J].临床军医杂志，2021，49（9）：1043-1045.

[20]王利民.双歧杆菌四联活菌片联合四联疗法治疗幽门螺杆菌感染性消化道溃疡患者的临床效果[J].医疗装备，2020，33（6）：88-89.

（本文编辑：陈韵）