连接蛋白43在常见心脏疾病中的作用研究进展

【摘要】 心脏疾病是心血管疾病中死亡和致残的主要原因。连接蛋白43（Cx43）是哺乳动物心室肌细胞中最主要的连接蛋白，其表达、分布及磷酸化水平的异常与心律失常、心肌梗死、心力衰竭和糖尿病心肌病等密切相关。本文就Cx43与常见心脏疾病的研究进展进行综述，为心脏疾病的进一步研究及开发相关治疗药物提供参考。

【关键词】 连接蛋白43 心脏疾病 研究进展

Research Progress on the Role of Connexin 43 in Common Heart Diseases/LIU Sisi， XING Chaoqun， XING Xiaoliang， YAO Zhiyong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（25）： -179

[Abstract] Heart disease is a leading cause of death and disability in cardiovascular disease. Connexin 43 （Cx43） is the most important connexin in mammalian ventricular myocytes， and its abnormal expression， distribution and phosphorylation level are closely related to arrhythmia， myocardial infarction， heart failure and diabetic cardiomyopathy. The review aims to explore the research progress of Cx43 and common heart disease， so as to provide a reference for the further research on heart disease and the development of relevant therapeutic drugs.

[Key words] Connexin 43 Heart disease Research progress

First-author's address： School of Medicine， Hunan University of Medicine， Huaihua 418000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.25.039

据世界卫生组织统计，2016年全球因心血管疾病死亡人数估计达1 790万[1]。我国是心血管疾病的高发国家，目前患病人数已达3.3亿，成为严重的公共卫生问题[2]。心脏疾病是心血管疾病中死亡和致残的主要原因，指心脏结构受损或功能异常引起心脏发生病变的总称[3-4]。心脏疾病严重影响人们的生活质量和生存年限，给家庭和社会带来沉重的经济负担，防治该疾病已刻不容缓。连接蛋白43（connexin 43，Cx43）是哺乳动物心室肌细胞中最主要的连接蛋白，其构成的缝隙连接通道在心肌细胞的电耦联及化学信息交流中起着非常重要的作用[5]。研究表明，Cx43对多种心脏疾病的发生发展具有重要的影响[6]。本文就Cx43在常见心脏疾病中的研究进展进行综述，为进一步的心脏疾病发病机制研究及开发相关治疗的药物提供参考。

1 Cx43简介

在相邻细胞之间形成跨膜通道实现细胞间的物质、能量交换和信息传递对人体各种组织器官至关重要。这些跨膜通道位于细胞间质膜的间隙连接中，由连接蛋白组成[7]。连接蛋白家族具有共同结构特征，即由四个跨膜段、两个细胞外环、一个细胞质环、一个细胞内氨基末端和一个羧基末端组成[8]。截止目前，科学家已在人类中鉴定出21种连接蛋白，在小鼠中鉴定出20种连接蛋白，这些蛋白后跟一个数字并用以表示它们的分子量[9]。在所有连接蛋白家族中，Cx43是最常见的缝隙连接通道蛋白，也是国内外研究最多的亚型[10]。Cx43在哺乳动物心脏中广泛表达，其中表达最为丰富的是心室肌细胞，其次是心房肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞等[11]。Cx43由缝隙连接蛋白基因alpha1编码，由382个氨基酸组成[12]。Cx43与其他连接蛋白亚型的差异主要表现在细胞质环和羧基末端结构，尤其是羧基末端结构是造成Cx43分子量不同于其他连接蛋白的主要原因[13]。在心脏中，Cx43主要位于心肌细胞间闰盘上的端-端连接处，磷酸化是其功能状态下的主要形式。研究表明，Cx43构成的缝隙连接在介导相邻细胞间电化学信息传导和协调心肌细胞同步运动等方面起着重要作用[14]。在众多心脏疾病的研究中发现Cx43的表达、分布及磷酸化水平等指标发生显著变化，表明Cx43异常与心脏疾病的发生和发展有着密切的关系。

2 Cx43与常见心脏疾病

2.1 Cx43与心律失常

心律失常是指心脏电冲动的频率、节律、起源部位、传导速度及激动次序出现异常引起的心脏病，严重时可引起室颤甚至心力衰竭而死亡[15]。心律失常是心源性猝死主要病因之一，据统计，心律失常性猝死约占心源性猝死的88%[16]。Cx43与心律失常密切相关，其异常可能会导致相邻的心肌细胞间传导电化学信号受阻，进而影响心脏的正常节律性[17]。Cx43的表达直接关系到心脏的传导效率，其表达量的降低，会造成心律失常的发生。研究发现，在心律失常患者心肌组织中，Cx43表达要明显低于健康对照组，而经治疗后，Cx43表达水平显著升高，心律失常复发率也显著降低[18]。通常来说，Cx43在心肌闰盘附近表达最为丰富，如果Cx43在闰盘表达减少，会影响心脏传导率，患者更容易发生心律失常[19]。此外，磷酸化修饰后的Cx43是其功能状态，如发生去磷酸化可增加各种病理状态下发生心律失常的风险[20]。同时，Cx43去磷酸化还可以导致心肌细胞发生凋亡，进一步加重心脏心律失常的风险[21]。总之，Cx43与心律失常关系密切，其表达、分布及磷酸化水平等指标的异常可能是构成患者心律失常的基础。

2.2 Cx43与心肌梗死

心肌梗死是全世界死亡率最高的疾病之一，主要指由于氧供需和心脏血液灌注的持续失衡，导致心肌因缺血缺氧受到不可逆转的损害，并可进一步导致心肌纤维化、心室重构和心力衰竭的发生[22-23]。Cx43表达缺失与血管内皮功能受损及黏附分子异常变化有关，导致炎症因子浸润，促进粥样硬化斑块形成，从而增加心肌梗死的发生风险[24]。通过检测急性心肌梗死患者血清中Cx43表达水平，发现Cx43表达水平降低可以增加急性心肌梗死后心血管事件发生的风险[25]。Cx43磷酸化水平的异常，也与心肌梗死密切相关。研究发现，当心肌缺血时，可使Cx43快速去磷酸化，去磷酸化的程度与心肌梗死的严重程度呈正相关[26]。而促进Cx43的磷酸化，可以提高大鼠心室颤动阈值，逆转心肌梗死后大鼠心电传导异常[27]。还有研究发现，心肌梗死大鼠Cx43蛋白在心肌细胞分布异常，且其表达水平和磷酸化水平均显著降低，而经治疗后，随着大鼠Cx43蛋白表达量、分布及磷酸化水平的改善，心肌梗死的症状也明显减轻[28]。简言之，Cx43与心肌梗死紧密相关，其表达、分布和磷酸化水平的异常可能是心肌梗死发生发展的关键因素。

2.3 Cx43与心力衰竭

心力衰竭是指心脏结构和/或功能异常导致的心室充盈或射血能力下降的一系列复杂的临床综合征，是多种心血管疾病发展的终末阶段[29]。Cx43异常可以引起缝隙连接变构，影响心肌细胞间的物质交换与信息传递，导致心脏收缩和泵血功能下降，最终导致心力衰竭[30]。当心力衰竭发生时，Cx43变化最明显的是表达量降低。研究发现，心力衰竭患者的心脏中Cx43表达明显减少，使得心肌细胞间解偶联和传导速度减慢[31]。当心力衰竭发生时，Cx43的表达分布通常会出现明显紊乱的情况，其分布的改变直接影响信息的传导方向和传导速度。研究显示，在心力衰竭小鼠心肌组织中，Cx43的表达明显降低同时分布也不均匀[32]。还有研究发现，在心力衰竭患者的心肌组织，Cx43分布由端-端连接向侧-侧连接转化[33]。磷酸化是Cx43的功能形式，其磷酸化水平的降低会造成细胞间缝隙连接通讯功能障碍，引发心力衰竭[34]。研究发现，Cx43去磷酸化在心力衰竭心肌细胞解偶联中起重要作用，而调控Cx43磷酸化水平可以改善心力衰竭和减少猝死[35]。然而，Cx43的过度磷酸化也会使缝隙连接通道关闭，心肌细胞间信号交流受阻，导致心肌细胞凋亡丢失，造成心室重构的发生[36]。研究发现，在慢性心力衰竭状态下Cx43均出现过度磷酸化现象，而下调磷酸化水平可以明显改善心力衰竭大鼠心脏功能及血流动力学指标，抑制心肌细胞凋亡[37-38]。总之，Cx43的异常是心力衰竭发生的危险因素，其作用机制可能与其蛋白表达、分布和磷酸化的改变有关。

2.4 Cx43与糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是糖尿病常见的慢性并发症之一[39]，由长期高血糖对机体心脏组织造成损害，发展到心脏舒张或收缩功能障碍及电生理异常的疾病[40]。Cx43异常与糖尿病心肌病密切相关[41]。研究发现，在糖尿病大鼠心肌组织中，Cx43在基因、蛋白水平上的表达均有不同程度下降[42]。而调节Cx43表达及空间分布，可以改善心肌细胞间的电化学信号传导，防治糖尿病心肌病损伤[43]。此外，在糖尿病心肌病状态下心肌细胞糖代谢紊乱也会导致Cx43磷酸化水平的异常，进而影响正常的心功能[41]。还有研究发现，糖尿病大鼠心肌组织中的Cx43分布紊乱，而改善其分布可以有效改善糖尿病大鼠的心功能障碍[44]。总之，Cx43与糖尿病心肌病的发生发展密切相关，靶向调控其表达、分布和磷酸化修饰对于改善糖尿病心肌病具有重要意义。

3 结语

综上所述，Cx43作为哺乳动物心脏组织中最主要的缝隙连接通道蛋白对维持心脏正常发育和功能中起着重要的作用。Cx43的数量、结构、分布及磷酸化状态的改变都可能导致心脏结构异常和功能紊乱，而这与多种常见心脏疾病的发生发展密切相关，如心律失常、心肌梗死、心力衰竭和糖尿病心肌病等。通过药物靶向调控Cx43的表达、分布和磷酸化修饰，可以恢复心脏组织的间隙连接功能，有效延缓心脏疾病的发生发展和改善心脏疾病的症状。因此，积极开展Cx43在常见心脏疾病发生发展中的作用研究，对临床上更好地治疗心力衰竭具有重要的临床意义。近年来，中草药及其相关制剂在心脏疾病的防治研究中已应用越来越广泛，研究者们发现很多相关作用机制与Cx43的调控有关。此外，Cx43在心肌细胞中存在哪些调控的机制仍有很多不清楚，尚待进一步研究阐明。随着研究的深入探索，靶向调控Cx43有望作为一种防治策略，使更多心脏疾病患者受益。

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（本文编辑：白雅茹）

*基金项目：湖南省自然科学基金项目（2022JJ40294）；国家级大学生创新创业训练计划项目（202112214007）