维生素D辅助治疗危重症疾病的作用机制及研究进展

【摘要】 危重症疾病往往伴随着全身炎症反应综合征，此期间活性氧及一氧化氮等氧化产物增加，而抗氧化剂浓度降低。失衡的氧化应激反应可导致细胞、组织和器官损伤，增加危重患者的死亡率。维生素D（VD）作为人体新陈代谢所必需的营养物质，在诸多生理过程中发挥着重要作用，而且VD在辅助治疗危重症疾病方面的作用也不容忽视。最近研究表明，补充VD可有效改善危重症患者的预后，是辅助治疗危重症疾病颇具潜力的手段之一。本文现对VD在危重症疾病治疗中的相关文献进行总结，希望能对进一步提高危重症疾病预后提供帮助。

【关键词】 危重症 维生素D 预后

Mechanism and Research Progress of Vitamin D Adjuvant Therapy for Critical Illness/SONG Huijie， WANG Yu， WU Fangfang， DU Fanfan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（19）： -184

[Abstract] Critical illness is often accompanied by systemic inflammatory response syndrome. During this period， oxidative products such as reactive oxygen species and nitric oxide increase， while the concentration of protective antioxidants decreases. Imbalanced oxidative stress can lead to cell， tissue and organ damage and increase the mortality of critically ill patients. As an essential nutrient for human metabolism， vitamin D （VD） plays an important role in many physiological processes， and the role of VD in the adjuvant treatment of critically illness cannot be ignored. Recent studies have shown that VD supplementation can effectively improve the prognosis of critically ill patients and is one of the potential means for adjuvant treatment of critically illness. In this paper， the related literature of VD in the treatment of critical illness is summarized， hoping to provide help for further improving the prognosis of critical illness.

[Key words] Critical illness Vitamin D Prognosis

First-author's address： Department of Pediatrics， People's Hospital of Henan University， Zhengzhou 450003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.19.041

随着社会的发展和医学的不断进步，我国人民健康水平得到了大幅度提高，但仍有一些危重症疾病对人体生命造成了严重的威胁。研究表明当危重症疾病发生时，如败血症、严重脑挫裂伤、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和烧伤，体内可产生剧烈的炎症及氧化应激反应，导致一系列细胞、组织和器官损伤，早期识别及干预这一过程对疾病恢复十分重要[1]。近年来，人们发现补充外源性微量营养素可以提高机体的抗氧化能力，恢复患者的氧化平衡状态并改善预后，其中最常见的就是维生素D（VD）。VD是人体维持生理功能所必需的微量有机物质，在生长、代谢、发育过程中发挥着重要作用。以下将总结近年来常见VD与危重症疾病的相关研究，为VD辅助治疗危重症疾病提供依据。

1 VD的代谢及功能

VD作为一种脂溶性维生素，分为胆骨化醇（VD3）和麦角骨化醇（VD2）两种，其中VD3是人体内主要的存在形式。进入人体后，VD首先与维生素D结合蛋白（vitamin D binding protein，DBP）结合，经肝脏羟化为25羟维生素D3[25-（OH）D3]，

随后经肾脏被25-羟基维生素D1α-羟化酶（CYP27B1）羟化生成1，25二羟维生素D3[1， 25-（OH）2D3]，形成VD的活性形式，再作用于靶器官、靶组织（主要为肠、肾、骨）的VD受体（vitamin D receptor，VDR），实现钙磷代谢调节并维持骨骼发育。此外，VD还具有调节肾素-血管紧张素系统（RAS），维持肠道稳态，促进细胞增殖、分化，生成ATP提供能量等多种生理功能。而诸多代谢及遗传因素都会影响VD的水平及活性，比如急性肝损伤（acute liver injury，ALI）时25-羟化酶活性减弱和DBP生成受损，可能会使血清VD水平下降；急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）时磷酸盐和成纤维细胞生长因子23（FGF-23）水平升高，可抑制CYP27B1，导致1， 25-（OH）2D3生成减少[2]。此外还有三个基因风险位点，即编码DBP的GC基因rs2282679，7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）基因rs7944926和肝25-（OH）D羟化酶基因（CYP2R1基因）rs10741657位点，也可对VD水平产生重要影响。

2 VD与危重症疾病

研究显示，入住ICU的危重患者普遍存在血清25-（OH）D3、DBP水平不足，这可能与生物利用度增加及使用皮质类固醇等药物导致分解代谢增加有关[3]。Madden等[4]对入住PICU儿童DBP基因（GC）中的单核苷酸多态性rs7041和rs4588进行基因分型，结果发现GC单倍型与DBP水平的相关性最强，表明危重症儿童的DBP水平还与遗传有关。相对于其他危重症而言，维生素D缺乏症（VDD）在脓毒症儿童及危重症新型冠状病毒感染（COVID-19）患者中更为突出，合并VDD时更容易形成脓毒症，还可导致住院时间延长、机械通气时间增加及预后恶化等不良结局[5-7]。

2.1 VD与脓毒症

美国医学研究所规定了血清VD水平的分类，25-（OH）D≤20 ng/mL为VD缺乏，21～29 ng/mL

为VD不足，25-（OH）D≥30 ng/mL为VD充足，25-（OH）D>150 ng/mL为VD中毒。研究表明入住PICU的VD不足和充足者脓毒症发生率分别为39.4%和26.5%，死亡率分别为48.%、41.3%，而25-（OH）D缺乏患儿脓毒症发生率高达51%，死亡率高达72%，且急性生理和慢性健康状况Ⅱ（APACHEⅡ）评分、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、血培养阳性率、28 d病死率更高；脓毒性休克患儿在入院72 h后VD水平进一步下降，并且患严重VDD（<10 ng/mL）的发生率也增高[8-10]，这主要是由于脓毒症儿童处于应激状态，身体代谢或毛细血管渗漏过多而导致的。此外脓毒症患者的DBP水平越低，病情越严重，感染性休克时DBP水平可进一步降低；而且低DBP水平者可出现APACHEⅡ评分和SOFA评分增高、PICU住院时间延长、病死率增加、预后较差。这主要是由于脓毒症时炎症可导致DBP消耗增加，而机体处于危重状态时DBP合成减少或者机体出现肝肾或肠道损伤时DBP的清除率增高，尤其是机体出现多器官功能障碍综合征时，25-（OH）D的消耗增加，生成及转运减少，导致免疫失衡加重，进一步减少DBP的合成[11-12]。因此在25-（OH）D缺乏或不足时常伴有DBP的生成减少，且Suberviola等[3]还发现DBP比VD、抗菌肽（cathelicidin）、防御素更能预测患者的生存。而补充VD可降低脓毒症的发生风险及住院期间机械通气需求，并能改善器官功能障碍[13-14]。

2.1.1 VD辅助治疗脓毒症的作用机制 研究显示，VD能够通过多种机制调节脓毒症患者的炎症反应，缩短疾病进程，改善患者的病情及预后。（1）调节固有免疫系统功能。VD可以通过与免疫细胞表面的VDR结合，促进抗菌肽和防御素的基因转录及生成，增强免疫应答，从而杀灭细菌、病毒及真菌等病原微生物[15]。此外VD还可以防止免疫系统发生过度炎症反应，发挥一定的抗炎作用。尤其是VD通过直接或间接抑制B细胞增殖，上调辅助型T细胞2（T helper 2 cell，Th2）、下调辅助型T细胞17（T helper 17 cell，Th17），增强调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）的免疫调节功能，同时抑制记忆B细胞进行增殖及分化，减少抗体的产生，控制炎症反应程度，减轻对自身组织的损伤[16]。（2）调节炎症因子信号传导通路。

1，25-（OH）2D3可以增加巨噬细胞中核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）的活性，促进血红素氧化酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的转录和表达，抑制高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protei，HMGB1）的分泌，从而减轻脓毒症的炎症反应[17]。在脓毒症大鼠模型中，添加VD可以抑制Toll样受体4（TLR4）/髓样分化因子88（MyD88）/β干扰素TIR结构域衔接蛋白（TRIF）信号通路，减少促炎细胞因子的产生，减轻细胞因子风暴，降低大鼠脑组织中白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子的表达，改变T细胞表型，减少缺血脑组织内中性粒细胞数量，发挥神经保护作用[18-19]。VD还可以下调巨噬细胞果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）介导的糖酵解途径，抑制NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（NLRP3）炎性小体活化，避免脓毒症小鼠出现急性肺损伤[20]。（3）影响血管通透性改善微循环。VD还会降低脓毒症患者的血管通透性，改善微循环，减少内皮细胞一氧化氮（NO）的生成，增强内皮细胞收缩功能，促进血管内皮钙黏蛋白细胞连接，减少肌动蛋白牵拉纤维组织，改善内皮细胞通透性，进而减弱脓毒症引起的屏障破坏和内皮通透性增加[21-22]。（4）减少氧化应激反应。研究发现当肝正常上皮细胞（THLE2）的DBP过表达后，脓毒症动物体内的半胱天冬酶-3（caspase-3）和半胱天冬酶-9（caspase-9）的活性及凋亡水平可有明显下降，同时伴有髓过氧化物酶（MPO）和丙二醛（MDA）显著降低；这与DBP减少氧化应激并使JNK信号通路失活有关[11]。此外添加VD还可通过上调谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶-1（SOD-1）、超氧化物歧化酶-2（SOD-2）等抗氧化酶基因及下调一氧化氮合酶（iNOS）、p47phox和gp91phox等氧化酶的表达来减轻脓毒症引发的AKI[23]。

2.1.2 添加VD与脓毒症治疗 多数学者认为，对重症脓毒症患者常规给予VD检测及相应的干预措施，如VD补充剂治疗和营养支持等，可以提高VD水平，有助于改善患者的临床预后和生存质量。VD可通过肠内、肠外和肌肉注射等途径给药，由于肠内给药操作方便，并且可提高VD的生物利用度，所以目前临床上大多数补充VD的临床试验都是经过肠内营养途径给药；但如果患者患有某种胃肠道疾病或经历手术、外伤等使肠道应激而影响胃肠道的吸收功能时，建议通过肠外营养或肌肉注射途径补充VD。研究表明，给患者补充相同剂量的VD，口服比肌肉注射更能提高VD的血浆浓度，但对于口服补充VD依从性低的患者，经肠外营养或者肌肉注射途径效果可能会更好[24]。

临床研究表明，给予VDD脓毒症患儿一次性口服或鼻饲150 000 IU VD治疗8 d后，脓毒症患儿的VD水平显著升高，而IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平及血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）浓度均显著下降，脓毒性休克发生率、5岁以上儿童的SOFA评分也均下降，这提示VD通过调节AngⅡ来改善血管张力，增加组织灌注和全身血量，控制过度炎症反应的发生，从而预防脓毒性休克的发生[25]。周生虎等[26]发现给脓毒症患儿口服5 d 400 IU/d VD3滴剂或一次性肌注200 000 IU VD2，5 d后患儿血清25-（OH）D水平显著提升，而总住院时间、PICU住院时间及机械通气时间并无差异。此外在脓毒性休克导致ARDS的成人患者中，除常规治疗外，给予VD降低组（<50 nmol/L）和VD严重缺乏组（<30 nmol/L）

每天鼻饲0.5 μg 阿法骨化醇胶囊连续7 d后，患者ARDS的严重程度显著改善[27]。另一项研究表明，同样给成人脓毒症患者连续7 d口服或经胃管补充阿法骨化醇软胶囊0.5 μg/d，能够提高患者体内的钙、磷水平，但对器官功能和28 d预后并无影响[28]。也有研究发现，一次性口服540 000 IU VD也可以降低重症脓毒症合并严重VDD（<12 ng/mL）成人患者的90 d死亡率，但未缩短ICU住院时间[29]。目前相关研究并未发现与VD相关的不良反应，但也有人认为补充VD可增加肾功能损害的风险，尤其摄入过量的VD可导致AKI，这与大剂量VD引起的氧化应激有关[30-32]。由此可见，现有的VD补充制剂可分为VD及骨化醇两种；连续小剂量口服或一次性大剂量肌注VD的短期效果无明显差异，但口服骨化醇是否较普通VD更具有优势，尚未见报道。

2.2 VD与重症COVID-19

当COVID-19侵入人体后，可产生释放大量细胞因子，严重时形成剧烈的全身炎症反应和弥散性血管内凝血；此外可增加血管内皮细胞通透性，诱发气道上皮细胞死亡，导致巨噬细胞活化综合征，甚至死亡[33]。研究表明，84%的危重COVID-19患者存在VDD，而重症COVID-19死亡患者中100%存在VDD[34]。危重COVID-19患者的VD水平显著低于非危重症患者，炎症细胞因子IL-6、白介素-8（IL-8）水平、住院死亡率均显著高于非危重症患者，住院时间长于非危重症患者[35]。在COVID-19引起的全身炎症反应综合征中，32.3%患儿存在严重VDD；这部分患者不仅需要正性肌力药物、有创机械通气，VA-ECMO支持的比例较高，且ICU住院时间较长，发生心脏疾病的风险性明显增加[36]。

2.2.1 VD辅助治疗重症COVID-19的作用机制 据报道，添加VD可从不同方面对COVID-19病毒自身及相关炎症反应具有一定的抑制作用。（1）调节免疫反应。VD可诱导内源性抗菌多肽类物质（cathelicidin）mRNA的表达，促进抗菌肽LL-37的生成。LL-37一方面抑制中性粒细胞的浸润和迁移，另一方面通过破坏病毒包膜，减弱病毒复制，进而减轻肺组织损伤[37]。VD还可将Th1转变为Th2，降低促炎因子水平，升高抗炎因子水平，并能抑制浆细胞增殖和免疫球蛋白分泌，诱导B细胞凋亡，减轻过度炎症反应[38]。（2）调控肾素-血管紧张素系统。VD能够诱导血管紧张素转化酶Ⅱ（ACEⅡ）/血管紧张素Ⅰ～Ⅶ（AngⅠ～Ⅶ）/Mas受体（MasR）轴活性，抑制肾素和ACE/AngⅡ/血管紧张素Ⅰ型受体（AT1R）轴，增加ACE2、MasR和AngⅠ～Ⅶ的浓度，减少RAS相关肺组织炎症和纤维化[39]。此外动物实验表明，VD还能下调小鼠跨膜丝氨酸蛋白酶2（Tmprss2）和组织蛋白酶L（Ctsl）基因的mRNA表达，抑制新冠病毒与各组织ACE2受体相结合及其侵袭能力，同时减少新冠病毒在肺上皮细胞内的复制，从不同角度治疗COVID-19[40]。

2.2.2 添加VD与重症COVID-19治疗 临床试验表明，给入住ICU的危重COVID-19患者连续1个月口服补充10 000 IU/d VD3，可以提高30 d生存率[41]。另一项多中心前瞻性研究表明，给伴有VDD的重症COVID-19患者连续2周补充10 000 IU/d的VD3，可提高其白介素-10（IL-10）、干扰素-γ（IFN-γ）水平、CD4+T细胞比例及单核细胞抗病毒活性，平均住院时间也有显著缩短；而且与补充2 000 IU/d VD的患者相比，该组患儿的VD水平提高了1.53倍[42]。然而也有研究表明，给重症COVID-19患者肌注单剂量300 000 IU VD3并未减少气管插管发生率、住院时间和住院死亡率等预后结局[43]。这可能与患者的疾病严重程度、VD缺乏程度、剂量及治疗时间等多种因素有关。

2.3 VD与其他危重症疾病

VD在其他危重症疾病的治疗方面同样发挥着重要作用。研究显示，给对乙酰氨基酚诱导的肝肾损伤大鼠口服500 IU/kg或1 000 IU/kg的VD可以显著降低其血清谷丙转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酸、尿素水平，以及肝肾MDA水平，并且改善抗氧化标志物HO-1、抗炎标志物IL-10和促炎标志物TNF-α水平，从而降低ALI引起的死亡率。其机制可能是过量的对乙酰氨基酚诱导机体发生氧化应激，导致肝肾组织中与血红素结合蛋白（BACH-1）结合的血红素增加，随后肝肾组织中的Nrf2表达增加，激活Nrf2通路，导致HO-1浓度显著增高；而VD可以有效抑制

Nrf2/BACH1/HO-1途径的激活。此外，该研究还发现补充中等剂量VD（500 IU/kg）比大剂量（1 000 IU/kg）的VD对肝肾组织的保护效果更好[44]。

实验表明，在创伤性颅脑损伤（TBI）动物模型中，大鼠的血脑屏障受到破坏，容易出现继发性颅内感染及脑水肿。给予注射5 μg/kg的VD3可迅速提高其血清VD3水平，改善血脑屏障通透性，降低大鼠海马组织中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子水平，减轻脑水肿，恢复脑外伤引起的认知功能障碍[45]。这是因为缺氧可增加细胞内活性氧的产生，进而导致线粒体功能障碍，受损的线粒体激活NF-κB通路，通过人核因子κB抑制蛋白α（IκBα）的磷酸化导致IκB蛋白酶体降解，使NF-κB移位至细胞核，NF-κB与其DNA结合位点结合调节基质金属蛋白酶-9（MMP-9）转录，从而导致MMP-9的表达增加，MMP-9通过降解紧密连接蛋白（TJ）介导血脑屏障的通透性增加，而1，25-（OH）2D3通过与VDR结合阻断上述级联信号反应并阻止IκB的磷酸化，进而降低血脑屏障的通透性[46]。临床研究显示，给重度TBI患者一次性口服120 000 IU VD，7 d后患者的意识水平明显改善，并且还降低了TNF-α、IL-6、白介素-2（IL-2）等炎症细胞因子水平，显著缩短了机械通气时间[47]。这说明添加VD可以通过有效减少促炎因子浓度，在TBI引起的脑水肿中发挥了重要的治疗作用。

Ginde等[48]发现早期给危重成人患者（主要为重症肺炎、脓毒症、休克）单次口服或鼻饲

540 000 IU VD可快速纠正VD缺乏症，但在死亡率、住院时间、撤机天数等方面并无明显改善。但有研究显示给入住PICU的VDD患儿补充VD 14 d后，可使患儿罹患真菌感染、血流感染和尿路感染的机会、抗生素使用时间及PICU住院时间显著下降，并且氧合指数（PaO2/FiO2）、SOFA评分也得到了改善[49-50]。此外给重度烧伤患者口服或鼻饲100 IU/kg VD可促进25-（OH）D向1，25-（OH）2D3转化，提高活性VD的水平，进而维持免疫稳态，降低患者远期骨折发生的风险[51]。

3 总结

近年来有关VD与危重症疾病治疗的研究越来越多，尽管VD的治疗效果仍存有争论，但是添加维生素对调节危重症患者全身炎症反应，减轻氧化应激反应，改善临床预后具有重要影响。相对成人患者而言，儿科重症患者合并VD缺乏症现象更为普遍，程度更为严重，添加VD具有不可忽视的临床意义，然而补充VD的方式、剂型和剂量种类繁多，其安全性也存在一定的年龄差异，实际应用中存在着巨大的挑战，今后还需要更深入的临床试验进一步探讨。

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（收稿日期：2023-11-27） （本文编辑：白雅茹）