儿童白血病合并原发性水痘肺炎1例并文献复习

[摘要]白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，其中以急性淋巴细胞白血病最多见。白血病患儿本身病变及长期化疗可导致机体免疫功能低下，当合并水痘时，极易出现原发性水痘肺炎等并发症。现报道收治的1例儿童白血病合并原发性水痘肺炎患者，以加深对该病的认识。

[关键词]儿童；白血病；原发性水痘肺炎；重症水痘

[中图分类号]R725.1；R725.5[文献标识码]A10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.033

1病例资料

患儿，女，6岁，因“皮疹1周，发热4d，咳嗽1d”于2022年4月10日就诊。1周前曾接触患水痘的哥哥，后出现皮疹，表现为全身皮肤弥漫分布的斑丘疹、疱疹、痂疹，伴痒感；后出现发热，热峰40℃，退热处理可降至正常，易反复。阵发性咳嗽，有痰不易咳出，伴气促，无气喘，偶诉腹痛，可耐受。精神欠佳，食纳一般。患儿2年前于本院诊断为“急性淋巴细胞白血病（Common-BETV6/RUNX1标危）”，规律行VDLD诱导缓解方案（长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+地塞米松）化疗，上一轮维持化疗于半个月前结束，现处于化疗间期。否认肝炎、结核等传染病及接触史。已接种第1剂水痘疫苗。

入院查体：呼吸43～55次/min，心率115～135次/min，未吸氧时脉搏血氧饱和度90%，吸氧下脉搏血氧饱和度98%。疲乏、紧张、精神萎靡，气促，全身皮肤无黄染，全身皮肤弥漫分布针尖至黄豆大小斑丘疹、疱疹、痂疹，成团、成簇存在，部分疱疹破溃，疱液浑浊。全身浅表淋巴结未扪及肿大。双眼睑无水肿。胸骨无压痛。咽部黏膜红肿，无扁桃体肿大。三凹征阳性，双肺呼吸音粗，可闻及密集细湿啰音。心、腹及神经系统查体无异常。辅助检查：白细胞计数5.36×109/L，红细胞计数3.92×1012/L，血红蛋白112.00g/L，中性粒细胞比率69.1%，淋巴细胞比率16.9%，血小板计数110.00×109/L，C反应蛋白748mg/L，红细胞沉降率2mm/h，降钙素原0.384ng/ml，乳酸脱氢酶748U/L，丙氨酸转氨酶239U/L，天冬氨酸转氨酶134U/L，免疫球蛋白G3.49g/L，免疫球蛋白A0.112g/L，免疫球蛋白M0.185g/L。水痘-带状疱疹病毒核酸定性（阳性），上呼吸道71种病原体靶向测序（咽拭子）显示水痘-带状疱疹病毒（varicella-zostervirus，VZV），序列数2334，肺炎链球菌，序列数95HJ88CVY4rk5vmitUDK1c3Q==91。痰培养、新型冠状病毒核酸、血培养、结核菌素试验、结核感染T细胞检测（斑点法）、真菌（1-3）-β-D葡聚糖试验、人半乳甘露聚糖均阴性。尿常规、粪便常规正常。胸部影像学检查：双肺见多发斑片状及片絮状密度增高模糊影，部分呈结节状软组织密度，双肺部分肺组织密度减低，部分支气管壁增厚，两侧胸膜局部增厚。符合肺炎CT表现，特殊感染不除外，符合双侧胸膜增厚CT表现，见图1。

临床诊断：重症水痘、原发性水痘肺炎、继发皮肤感染、转氨酶升高、中性粒细胞减少症、急性淋巴细胞白血病（Common-BETV6/RUNX1标危）。予告知病重，心电监护，低流量吸氧，吸痰，予阿昔洛韦注射液、免疫球蛋白、谷胱甘肽、异甘草酸镁、美罗培南静脉滴注，干扰素α2b喷雾、阿昔洛韦软膏、夫西地酸乳膏外用等治疗。经治疗3d，发热缓解，皮疹大部分结痂，无咳嗽、气促，听诊肺部无啰音，停心电监护。治疗9d时皮疹均结痂，部分痂皮脱落，无咳嗽，呼吸平稳。复查炎症指标、转氨酶等正常，影像学检查双肺见多发小结节状、点状密度增高影，右肺为著，部分支气管壁增厚，两侧胸膜局部略增厚，见图2。准予出院，嘱出院后血液科随诊，按计划化疗。

2讨论

白血病是儿童常见恶性肿瘤，其中以急性淋巴细胞白血病最常见，占所有白血病的70%～80%，约占儿童恶性肿瘤的27.3%[1-2]。白血病患儿因其本身病变和长期化疗，机体免疫功能低下，骨髓抑制，极易发生严重感染。水痘由VZV感染所致，对健康儿童是一种自限性疾病，当白血病儿童合并VZV感染时，往往表现为重症，高热持续时间长，皮疹分布密，全身性分布，为暴发性、全身播散性感染，易出现并发症，如肺炎、脑炎、多重感染、血小板减少、多脏器损伤，病死率高。文献报道约3%的水痘患儿表现为重症，总体病死率为0.82%，但白血病合并水痘的总体病死率显著升高，为1.7%～20.0%，应积极预防和治疗[3-5]。本例患儿患有急性淋巴细胞白血病，处于维持化疗间期，病程中高热，皮疹布满全身且密集，并发肺炎及肝功能损害，考虑为重症水痘。

原发性水痘肺炎儿童较少见，发病率约7.2%，是水痘最危重的并发症之一[6]。肺炎症状多发生于出疹后1～6d，亦可出现于出疹前或出疹后10d；组织学表现为小血管内皮受损、局灶性出血坏死、肺泡壁单核细胞浸润、肺泡内纤维素渗出等，少数晚期可见钙化结节。有报道提出原发性水痘肺炎胸部多层螺旋CT主要特点为血行分布小结节影，结节周围磨玻璃影，呈点晕征改变，小支气管壁增厚及小叶间隔增厚[7]。也有报道其胸部CT表现分为粟粒型、结节型或斑片型。双肺间质改变基础上的多发肺实质结节影（直径3～10mm）是原发性水痘肺炎的特征性影像表现[8]。这些影像学改变多在抗病毒治疗后随着皮肤病变的恢复而消失。本例患儿早期CT双肺见多发斑片状及片絮状密度增高模糊影，部分呈结节状软组织密度，治疗后CT提示双肺多发小结节影，符合原发性水痘肺炎影像学特点。

因原发性水痘肺炎病程中可有发热、咳嗽等症状，胸部CT呈现双肺多发小结节影，呈点晕征改变，需与肺结核、侵袭性肺真菌病等鉴别。急性/亚急性血行播散性肺结核病灶主要分布在中上野，且密度、分布均匀，结节边界清楚，无明显点晕征改变，虽伴发热症状，但无典型皮疹，结核菌素试验、结核感染T细胞检测等病原检测可为阳性，该病例与之不符，故可排除。侵袭性肺真菌病患者常有激素治疗或免疫缺陷病史，CT表现为结节样改变，呈点晕征，可伴有实变、空洞，G试验/GM试验阳性，该病例与之不符，故排除。继发性肺炎患者白细胞总数及中性粒细胞计数大部分升高，多为细菌感染，结合病原学等实验室检查不难鉴别。本例患儿VZV感染后出现咳嗽、气促、血氧下降等表现，结合病原学、肺部影像，同时排除血行播散型肺结核、侵袭性肺真菌病等疾病，最终明确诊断为原发性水痘肺炎。

为有效治疗水痘肺炎及重症患者，早期诊断和快速抗病毒治疗至关重要。目前普遍认为VZV感染首选抗病毒药物为阿昔洛韦，该药是一种无环鸟苷类制剂，可抑制病毒DNA多聚酶活性，也可直接与DNA链有机结合，阻断病毒复制过程，发挥抗病毒作用。阿昔洛韦口服时生物利用度较低，对VZV严重感染患者，特别是免疫功能低下患者，必须静脉注射[9]。有学者指出早期静脉注射阿昔洛韦对水痘肺炎治疗有效，可预防急性呼吸衰竭，降低VZV重症肺炎的发病率和死亡率。有学者提出水痘患者发生的肺部间质性改变，可能是病毒感染后引起过度炎症反应和免疫紊乱损伤肺组织，而非病毒直接损伤，早期使用皮质类固醇可减轻炎症反应，但尚无国际共识[10]。

在治疗重症水痘患者时，由于阿昔洛韦的药物半衰期较短，疗效短暂，单用时疗效有限。静脉注射免疫球蛋白是从健康人体血浆中提取的活性抗体，参与人体的体液及细胞免疫，可增强机体的被动免疫功能，具有免疫调节、抗炎及抗感染等作用[11-12]。国内多项研究表明，阿昔洛韦与免疫球蛋白联合使用治疗重症水痘患者可有效缩短疱疹结痂时间、退热时间、住院天数，降低并发症发生率，提高疗效，改善预后[13-15]。静脉注射特异性水痘-带状疱疹病毒免疫球蛋白（VZV-specificimmunoglobulin，VZIG）具有高度特异性、标准化效力和更快的病毒清除速度。目前推荐VZIG作为VZV感染高危患者的暴露后预防用药，旨在降低水痘的严重程度。VZIG无论是作为暴露后预防还是发病后辅助治疗均可发挥作用，预防使用应不超过暴露后10d，96h内效果最佳，发病后辅助治疗，应根据病情尽早用药。国外有关于VZIG联合阿昔洛韦成功治疗免疫功能低下重症原发性水痘肺炎患者的报道[16]。VZV感染后需使用免疫球蛋白时，当首选VZIG[17]。研究显示，静脉注射免疫球蛋白中的VZV抗体效价达200IU/瓶，在无法获得VZIG的情况下，可用作治疗水痘患者的替代药品[18]。由于感染VZV的高风险个体数量逐渐增加，建议国家卫生机构重视VZIG的研发及推广，早日满足临床需求。本病例入院后及时予静脉注射免疫球蛋白、阿昔洛韦、抗生素、保肝药物等治疗，治疗及时、适当，病情得以控制，较快康复。

接种水痘疫苗可降低水痘发病率及严重程度，即使在暴露后3～5d接种，仍可有效预防中重度水痘[19]。目前普遍认为双剂量计划接种是预防水痘的最佳方式[20-21]。儿童急性淋巴细胞白血病患者在化疗后获得完全缓解至少1年且水痘抗体转阴，可在结束化疗后至少9个月且外周血淋巴细胞计数>1.5×109/L时，予接种水痘疫苗[22]。水痘尚未被纳入中国法定传染病报告管理，水痘疫苗在中国属于自愿自费接种疫苗，接种率偏低，未达到有效免疫屏障。将水痘疫苗纳入国家免疫规划，制定符合中国国情的免疫策略，是预防水痘的长效措施。

综上所述，儿童白血病合并原发性水痘肺炎临床比较少见，往往病情较重，通过本例患儿的诊疗经验，可加深临床医生对本病的认识，重视预防接种，早期识别、治疗重症及并发症，可有效改善预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–03–15）

（修回日期：2024–05–22）