孤立性远端深静脉血栓抗凝治疗的研究进展

[摘要]孤立性远端深静脉血栓起病隐匿，患者往往自觉症状轻，大多数患者缺乏明显的临床体征，易发生漏诊、误诊使患者错过最佳治疗时机。随着诊疗技术的发展，越来越多的孤立性远端深静脉血栓被诊断出来，但仍有诸多方面尚不明确，在治疗方法上也存在争议。本文结合孤立性远端深静脉血栓的流行病学特征、危险因素和临床诊断，就其治疗进展进行综述。

[关键词]孤立性远端深静脉血栓；抗凝；流行病学；危险因素；诊断；治疗

[中图分类号]R543.6[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.027

静脉血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）对患者预后有重要影响，下肢深静脉血栓（deepveinthrombosis，DVT）在VTE中占比大、危害也大，主要包括近端深静脉血栓形成（proximaldeepvenousthrombosis，PDVT）和孤立性远端深静脉血栓形成（isolateddistaldeepvenousthrombosis，IDDVT）。IDDVT主要指局限于膝以下的小腿DVT，包括胫前静脉、腓静脉、小腿肌间静脉及胫后静脉等血栓形成。研究发现在没有任何可识别的短暂或持续危险因素的情况下，首次出现急性症状性DVT的远端（相对于近端）位置更易复发血栓，同时在症状性DVT患者中，肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）的发病率高达43.1%[1-2]。IDDVT起病隐匿，潜在的危险性不容小觑。

1IDDVT的流行病学特征

IDDVT常见于有症状的门诊/住院和血栓风险筛查患者，因研究对象、地区经济状况及检查原因等存在差异，IDDVT检测的患病率各不相同。Heller等[3]对596例疑似急性DVT患者行超声检查，发现26.3%患有DVT，其中47.1%为IDDVT。Hu等[4]对慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院患者行双下肢彩超，发现35%的患者患有DVT，其中小腿肌间静脉血栓患者占DVT的91%。Liu等[5]在脑卒中患者康复期间小腿肌肉静脉血栓形成的研究中发现，有34.2%的脑卒中患者发生小腿肌间静脉血栓。在对入院前无DVT的缺血性脑卒中患者的筛查中发现，21.9%的患者在住院前（7±3）d出现IDDVT[6]。IDDVT在手术患者中同样具有较高的发病率。Kim等[7]研究发现7.2%的肾移植术后患者发生DVT，其中IDDVT占81.6%；脊柱术后发生IDDVT可占DVT的90%[8]。另一项研究发现，IDDVT在常见肿瘤患者中的发生率约11.0%[9]。

2IDDVT的危险因素

血流速度缓慢、血液高凝和血管壁内皮细胞缺损是血栓形成的三大要素，很多常见临床因素均可导致上述损害，进而诱发IDDVT。Spirk等[10]研究发现近期手术与IDDVT诊断独立相关。Kim等[11]提示IDDVT常与活动性肿瘤和近期脑卒中病史有关，且住院患者IDDVT与PE的高患病率相关。Zong等[12]开展的前瞻性研究发现，股总静脉直径、皮下组织增厚、D-二聚体、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物均为IDDVT的独立危险因素。一项回顾性研究发现，年龄、性别、下肢麻痹、肺炎和房颤是早期IDDVT的独立危险因素[13]。小腿静脉曲张术后常规使用止血带的患者，其IDDVT的发生与年龄>65岁、女性、腓肠肌静脉扩张相关，其中腓肠肌静脉直径超过0.5cm对IDDVT具有较高的预测价值[14]。Zhao等[15]研究发现，吸烟、受伤至手术时间延迟及活化部分凝血活酶时间（<28s）与髋部骨折术前IDDVT独立相关。Trinchero等[16]研究发现在初次发生的急性DVT中，女性的远端DVT发生率高于男性。Park等[17]研究表明女性可能是使用维生素K治疗腿部DVT的危险因素。综上，高龄、手术、创伤、脑卒中、女性、恶性肿瘤、其他高凝状态患者均是IDDVT的高危人群。

3IDDVT的辅助检查与诊断

IDDVT的典型临床表现是小腿或足踝区域的肿胀、疼痛、皮温升高，抬高下肢或睡眠后缓解，仅通过临床表现、体征往往难以明确诊断，多依靠超声、血管造影、实验室检查等辅助诊断。静脉超声是临床上常用于诊断IDDVT的方法，高频超声检查可显示下肢肌间静脉管腔中的异常回声，其对判断血栓部位有重要价值，彩色双重加压超声对诊断远端DVT具有可靠的性能[18-19]。Sartori等[20]发现当小腿深静脉血栓直径≥3.5mm时，超声检查的准确度较高。但也有研究指出，超声对小腿DVT的评价可能受到肥胖、水肿和压痛等患者特征的限制，并提出动脉搏动指数可作为检测静脉血栓形成的辅助技术[21]。超声造影能清晰显示小腿深静脉的血流动力学变化，弥补静脉超声检查在DVT诊断过程中的不足，但造影剂可对肾功能造成损伤，且受制于价格、技术等因素，造影逐渐被超声取代。

D-二聚体是纤维蛋白降解产物，在急性DVT患者中D-二聚体水平通常升高，具有高敏感度和阴性预测价值[22]。D-二聚体用于诊断IDDVT的假阴性率可达14.7%，使用年龄调整后的D-二聚体假阴性率为19.5%[23]。因多数D-二聚体与DVT的相关性研究主要集中于PDVT患者，对小腿静脉缺乏相关循证医学证据，这使得D-二聚体水平对IDDVT的诊断存在争议。因此有研究提出超声联合D-二聚体检查以提高小腿静脉丛血栓诊断的敏感度和特异性[24]。

Wells量表是最常用的DVT临床可能性评分量表，但该量表对IDDVT进行判断时，易将高危风险人群评估为中低风险人群，漏诊率较高[25]。司彩凤等[26]对539例疑似DVT患者进行自动乳腺全容积成像技术检查发现，该技术对小腿后肌肉群多病灶的显影更加直观，可提高超声对小腿肌间静脉血栓的检出率。

4IDDVT的抗凝治疗

4.1是否需要抗凝

Brewster等[27]研究发现，70%的连续性全腿加压超声监测IDDVT患者30d内未出现血栓扩展，故认为不需要抗凝治疗，但同时指出对有VTE病史的患者可能需要抗凝治疗。Kim等[7]研究发现83.3%的IDDVT患者在未进行抗凝治疗的情况下随访1年未观察到近端静脉血栓，平均随访55个月未发现有症状的VTE病例。Pellegrini等[28]研究表明接受抗凝治疗的全髋关节置换术患者的PE发生率显著低于对照组。Utter等[29]证实抗凝治疗与180d近端DVT或PE风险降低相关。Kuczmik等[30]研究发现与单纯超声监测相比，接受抗凝治疗患者的VTE复发率和DVT传播频率较低。Luo等[31]研究证实抗凝治疗并未减少IDDVT住院患者的血栓形成扩展，也与患者的全因死亡率无关。同样，对不同背景的IDDVT住院患者行抗凝治疗预防PE发生的有效性低，且可能增加出血事件[32]。IDDVT可导致血栓形成后综合征，其主要症状包括肢体疼痛、痉挛、感觉异常、皮肤难愈性溃疡等，严重时出现行走后患肢“爆裂样”疼痛，其发生率可达17%[33]。

4.2抗凝药物的选择

关于药物的选取仍存在不同意见。吴斐等[34]对分别使用华法林、利伐沙班的急性IDDVT患者随访观察３个月后发现二者总的治疗效果无统计学意义，但利伐沙班的出血率更低。应用利伐沙班与华法林的再通率、血栓复发事件的发生率比较差异无统计学意义，但利伐沙班组栓塞静脉完全再通的时间较短、出血事件及停药事件的发生率均低于华法林组，差异有统计学意义[35]。Pham等[36]研究提示与华法林队列相比，直接口服抗凝药（directoralanticoagulant，DOAC）队列中PE的发生率和重大出血事件的发生率显著降低，但两队列的死亡率、PDVT、心肌梗死和脑卒中等未发现显著差异。Asonitis等[37]研究表明低分子肝素在治疗IDDVT期间未发现出血或致命的出血并发症，在3个月随访中亦未发现PE病例。Elmi等[38]证实依诺肝素可降低PE、死亡等复合结果的风险，其推荐使用剂量为4000IU/d。但也有研究发现那屈肝素降低有症状小腿DVT的低风险门诊患者的近端延伸或血栓栓塞事件风险并不优于安慰剂，且确实增加出血风险[39]。同时，Galanaud等[40]研究发现血栓形成后综合征的风险是实质性的，除无原发性静脉功能不全的人群外，那屈肝素似乎并不降低血栓形成后综合征的风险。一项前瞻性研究表明，在患有肿瘤和VTE的成人患者中，6个月的随访发现DOAC预防复发性VTE的效果并不劣于低分子肝素[41]。Mo等[42]研究发现，15mg/d和30mg/d利伐沙班治疗急性DVT的有效性和安全性相当，治疗持续时间短。对合并IDDVT的缺血性脑卒中患者，低剂量利伐沙班（10mg/d和15mg/d）可能更适合[43]。但章袁等[44]进行的另一项研究表明利伐沙班可显著增加缺血性脑卒中合并小腿肌间静脉血栓患者的出血风险，尤其是高剂量利伐沙班（20mg/d），可能是增加缺血性脑卒中合并小腿肌间静脉血栓患者出血风险的主要原因。血塞通可有效抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，增加纤维蛋白溶解率，对老年重型颅脑损伤术后并发小腿肌间静脉丛血栓患者具有显著临床效果，可降低其进展为PE的风险[45]。华法林显效较慢，治疗时间窗较窄，同时华法林对胎儿有害，而低分子肝素使用条件受限，DOAC方案的有效性与安全性较上述药物有更大的选择空间，因此目前中国指南推荐DOAC相关制剂作为长期抗凝治疗的首选[46]。

4.3抗凝时长的选择

尽管临床实践中大多数IDDVT患者都接受抗凝治疗，但治疗时间仍存在争议。Franco等[47]通过Meta分析发现，接受超过6周抗凝治疗患者的静脉血栓栓塞复发率低于接受6周抗凝治疗的患者，应优先选择>6周的抗凝治疗。Li等[48]认为6周的抗凝治疗似乎是治疗孤立性远端中轴DVT的有效且安全的方法，且VTE复发率和近端扩散率较低。Donadini等[49]进行的一项队列研究发现，对具有短暂危险因素的IDDVT患者可予4～6周的抗凝治疗，但仍不可忽视复发性VTE的发生。Ageno等[50]对有症状的IDDVT患者给予利伐沙班12周，可降低复发性静脉血栓栓塞（主要是复发性IDDVT）的风险，随访2年未增加出血风险。而Kirkilesis等[51]分析发现抗凝3个月或更长时间虽可降低VTE，但非主要出血事件有所增加。国际指南建议IDDVT患者接受3个月的抗凝治疗（与近端DVT和/或PE患者建议的持续时间相同），无需延长治疗[52]。Palareti等[53]研究发现绝大多数IDDVT患者在事件发生后的3个月后仍接受抗凝治疗（>50%的患者接受抗凝治疗时间>180d），与国际指南建议相反，这与出血事件（>70%的出血发生在治疗的90d内）及抗凝期间的血栓并发症有关。Merriman等[54]认为对症状已得到解决且无超声波延长的低危IDDVT患者进行低分子肝素抗凝2周的效果与6～12周的抗凝治疗效果相当。临床医务人员应全面、正确、理性地认识这一疾病，做好分层管理，降低死亡事件，为患者带来更多益处。

5结语

IDDVT是一种常见的临床疾病，目前对该病的认知已取得较大进展，但仍无法对其临床治疗方案提出最佳建议。IDDVT患者存在血栓近端延展及VTE等并发症增多的风险，进行抗凝治疗可降低VTE并发症风险但却增加出血风险。建议高风险IDDVT患者可参考与PDVT/PE相似的抗凝治疗方案；而低风险IDDVT患者则可采用动态超声、凝血常规等动态随诊。不同疾病类型中的IDDVT发生率存在差异，严格的随机对照试验将有助于小腿静脉DVT的治疗决策。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–09–28）

（修回日期：2024–06–13）