人恶性肿瘤中FOXCUT表达及调控作用的研究进展

[摘要]长链非编码RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）是非编码RNA家族的新晋成员，具有信使RNA样结构，经过剪接，形成polyA尾巴和启动子结构。lncRNA的长度为200bp～100kb，广泛存在于真核生物中，起初被研究人员定性为基因组转录的“噪音”，不具备可识别的生物学功能。但随着生物信息学的发展及基础研究的深入，越来越多的证据表明lncRNA可通过充当RNA结合蛋白的“脚手架”和微RNA的“分子海绵”等机制实现对基因表达转录及转录后水平的调控，进而影响肿瘤的发生发展。FOXCUT作为一种新发现的lncRNA，已被报道在人恶性肿瘤中异常表达并参与调控多种恶性生物学行为。本文旨在总结FOXCUT在人恶性肿瘤中的研究进展，并探讨其可能的机制，以期为后续的肿瘤诊断和临床治疗提供帮助。

[关键词]恶性肿瘤；长链非编码RNA；FOXCUT；调控作用

[中图分类号]R730.2[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.023

过去十年中，相关研究已构建长链非编码RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）在人恶性肿瘤中的表达图谱[1]。研究证实lncRNA通过多种机制在人恶性肿瘤的发生发展中发挥调控作用，lncRNA在肿瘤的诊断、治疗和预后评估等方面有广阔的应用前景，其相关肿瘤靶向治疗策略已成为肿瘤研究领域的热点之一[2-3]。

1FOXC1与FOXCUT

叉头框C1（forkheadboxC1，FOXC1）是叉头框转录因子家族中的重要一员，定位于人染色体6p25.3，可调控多种细胞内生物学过程，如细胞分化、基因转录和信号传导等[4]。研究发现FOXC1基因启动子上游存在一个lncRNATCONS_0001636，研究人员将其命名为FOXC1启动子上游转录本（FOXC1promoterupstreamtranscript，FOXCUT）。FOXC1无法独自发挥功能，需与FOXCUT相互作用才能激活转录，从而影响人恶性肿瘤的进程。研究表明FOXC1及FOXCUT不仅参与黑色素瘤和脑膜瘤等疾病的病理过程，还在多种人恶性肿瘤中异常表达，并通过调控肿瘤微环境及细胞周期影响肿瘤的发生发展[5-6]。

2FOXCUT与恶性肿瘤

2.1FOXCUT与子宫内膜癌

治疗子宫内膜癌的主流方案（手术、放疗、化疗）存在明显的不良反应，且对晚期子宫内膜癌患者的治疗效果有限。针对肿瘤细胞特定分子靶点或生物学过程的靶向治疗已成为备受关注的治疗策略[7]。研究表明，FOXCUT在子宫内膜癌的组织和细胞内异常高表达，且其表达水平越高，患者的术后生存时间越短；细胞活力实验数据表明，肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移能力随着FOXCUT表达水平的降低而减弱；FOXCUT表达水平下调，处于S期细胞的占比显著下降，细胞被阻滞于G0/G1期，发生凋亡的细胞占比明显升高；FOXCUT过表达与上皮表型相关标志物上皮钙黏素和密封蛋白-1的表达减少相关，但神经钙黏素和波形蛋白的表达却显著增加[8-12]。综上所述，子宫内膜癌中FOXCUT的异常高表达可促进肿瘤增殖、侵袭转移及上皮间质转化，且其表达水平与患者的预后密切相关，有望成为子宫内膜癌的生物标志物和治疗干预靶点[13]。

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2.2FOXCUT与消化系统肿瘤

2.2.1FOXCUT与胃腺癌胃腺癌患者肿瘤组织中FOXCUT的表达水平明显升高，高表达FOXCUT患者的预后相对更差。Zhao等[14]通过分析FOXCUT的表达与胃腺癌患者临床病理学资料的关系，发现FOXCUT表达水平与肿瘤直径（≥5cm）、淋巴结转移、TNM分期、癌肿分化程度密切相关；另外，通过转染干扰小RNA阻遏FOXCUT表达可显著抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进肿瘤细胞凋亡。上述研究结果提示FOXCUT过表达可促进胃腺癌的发生发展，且检测其表达水平可用于评估患者术后的生存情况。

2.2.2FOXCUT与食管鳞状细胞癌研究表明FOXC1作为转录因子，可通过与靶基因的启动子结合或与其他转录因子相互作用激活目标基因的转录[15]。FOXCUT可与FOXC1进行功能接触，并以“lncRNA-信使RNA（messengerRNA，mRNA）”的形式存在。FOXC1和FOXCUT在食管鳞状细胞癌中表达上调，食管鳞状细胞癌组织样本和肿瘤细胞内二者的表达水平明显升高并呈正相关，且与肿瘤远处转移及分化程度密切相关；此外，FOXC1和FOXCUT高表达患者的5年生存率明显低于低表达患者。体外实验结果显示，当FOXCUT的表达被干扰小RNA外源性抑制后，FOXC1的表达水平同样降低，促进细胞凋亡进程，抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等恶性生物学行为；FOXCUT通过调控FOXC1的表达促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[16]。

2.2.3FOXCUT与结直肠癌刘永等[17]应用实时荧光定量聚合酶链反应检测48例结直肠癌患者的临床样本，结果显示在结直肠癌肿瘤组织和细胞中的FOXCUT和FOXC1表达水平显著上调，二者的相对表达量呈正相关，且下调FOXCUT可抑制FOXC1表达。体内肿瘤生长实验证实FOXCUT表达水平与肿瘤大小密切相关[18]。外源性沉默肿瘤细胞中FOXCUT和FOXC1，细胞的增殖活性和侵袭能力显著降低，而过表达FOXC1可逆转上述现象[19]。多项研究报道，FOXCUT和FOXC1通过激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）信号通路调控肿瘤细胞的增殖和迁移；结直肠癌中异常高表达的FOXCUT可激活PI3K/Akt信号通路并上调信号通路相关蛋白的表达，PI3K/Akt信号通路的激活可部分逆转FOXCUT沉默导致的肿瘤发育抑制。基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-1是与结直肠癌进展相关的重要指标，实验表明下调FOXCUT表达后，MMP-1的表达水平亦显著下调。上述研究表明FOXCUT和FOXC1在结直肠癌中高表达，且FOXCUT通过正向调控FOXC1表达，激活PI3K/Akt信号通路，从而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭[20]。

2.2.4FOXCUT与肝细胞癌研究表明FOXCUT是FOXC1的上游启动子，通过与FOXC1共同作用影响肝细胞癌进展。FOXCUT和FOXC1在肝细胞癌肿瘤组织和细胞中的表达水平显著高于癌旁组织和正常细胞[21]；二者的表达水平呈正相关，且与淋巴结转移、肝硬化病史、肿瘤临床分期及分化程度密切相关，但与性别、年龄、肿瘤大小无显著相关性；生存分析结果指出，FOXCUT与FOXC1高表达患者3年生存率更低且预后更差。Ali等[22]研究证实FOXCUT可作为在丙型肝炎病毒基础上新开发的用于诊断肝细胞癌的血清生物标志物。

2.3FOXCUT与头颈部肿瘤

2.3.1FOXCUT与口腔鳞状细胞癌与癌旁正常组织相比，口腔鳞状细胞癌肿瘤组织中的FOXCUT和FOXC1高表达，且二者相对表达量呈正相关[23]；口腔鳞状细胞癌肿瘤细胞内FOXCUT和FOXC1同样异常上调，且FOXC1表达受FOXCUT调控[24]。外源性沉默口腔鳞状细胞癌肿瘤细胞内FOXCUT和FOXC1表达后，细胞的增殖及迁移受到明显抑制。研究表明MMP及血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）-A的表达与FOXC1表达相关。研究发现沉默FOXC1和FOXCUT后，MMP-2、MMP-7、MMP-9和VEGF-A表达水平均降低，表明二者在口腔鳞状细胞癌细胞侵袭、迁移和肿瘤血管生成中发挥作用。综上，FOXC1和FOXCUT都是口腔鳞状细胞癌中新的过表达功能分子，可作为临床潜在的诊断标志物和治疗靶点[25]。

2.3.2FOXCUT与鼻咽癌尽管放疗和化疗已广泛应用以提高鼻咽癌患者的生存率，但鼻咽癌患者的预后仍不理想。基于这一背景，有研究团队对42例鼻咽癌患者的临床数据进行统计分析，发现FOXC1和FOXCUT在鼻咽癌肿瘤组织中异常高表达，且二者的表达水平与鼻咽癌的转移密切相关，但与患者的年龄和性别无关；该研究团队进一步对肿瘤细胞的增殖和迁移能力进行评估，结果表明敲低FOXCUT和FOXC1可明显减弱肿瘤细胞的增殖和迁移能力；下调FOXCUT表达水平可降低FOXC1表达水平，敲低FOXC1对FOXCUT的表达水平却无类似影响。研究发现β-连环蛋白、MMP及VEGF-A是重要的鼻咽癌相关标志物；MMP参与FOXCUT-FOXC1介导的鼻咽癌细胞增殖和迁移，且FOXCUT通过调节FOXC1的表达水平在鼻咽癌上皮间质转化进展和肿瘤血管生成中发挥作用[26]。高莉莉等[27]研究证实干扰FOXCUT表达可抑制鼻咽癌细胞增殖、减少上皮间质转化、增强氧化应激、降低膜电位并诱导CNE1细胞线粒体功能损伤，促进细胞凋亡。

2.4FOXCUT与其他系统肿瘤

2.4.1FOXCUT与乳腺癌研究表明FOXCUT以lncRNA-mRNA序列对（FOXCUT-FOXC1）在乳腺癌细胞中发挥重要作用。与癌旁正常组织相比，FOXC1和FOXCUT在乳腺癌肿瘤组织中表达更高，二者的表达水平呈正相关，且FOXC1表达受FOXCUT调控。外源性下调肿瘤细胞中FOXC1和FOXCUT的表达后，肿瘤细胞的增殖能力减弱，肿瘤细胞的迁移和侵袭过程也受到明显抑制[28]。FOXCUT可激活Janus激酶1/信号转导及转录活化因子3信号通路，上调B细胞淋巴瘤2及MMP-9的表达，从而促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移，加速疾病进程[29]。相关研究证实，FOXCUT还参与基底样乳腺癌和三阴性乳腺癌疾病进展，可独立预测三阴性乳腺癌患者的总生存期[30-32]。综上，乳腺癌中高表达的FOXCUT通过激活Janus激酶1/信号转导及转录活化因子3信号通路进而增强乳腺癌的恶性生物学行为，其表达水平与患者预后密切相关。

2.4.2FOXCUT与前列腺癌前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，也是肿瘤死亡的第5大原因，识别准确的预测性生物标志物对进一步了解前列腺癌的生物学机制、制定新的治疗策略具有重要临床价值[33]。对36例前列腺癌患者肿瘤组织和30名健康人正常组织的定量检测结果显示，前列腺癌Ⅱ期肿瘤组织内FOXCUT的表达水平显著高于正常组织；而晚期前列腺癌FOXCUT的表达水平却明显下降。研究人员进一步分析发现，FOXCUT的表达与术前前列腺特异性抗原水平无显著相关性，但与肿瘤体积呈负相关。综上，FOXCUT的表达与前列腺癌各阶段进展均有很强的相关性，尤其在前列腺癌早期显著过表达，可考虑将FOXCUT作为前列腺癌的早期生物标志物。但FOXCUT靶向基因对前列腺癌的细胞功能和其可能导致的临床结果仍不清楚，为进一步阐明FOXCUT的确切作用并开发新一代的前列腺癌检测手段及明确治疗的临床策略，需进一步开展队列研究和体内研究。

2.4.3FOXCUT与脉络膜黑色素瘤脉络膜黑色素瘤是一种原发性眼内恶性肿瘤，其预后与肿瘤大小等多种因素有关。MMP在脉络膜黑色素瘤各个阶段的转化和进展中发挥重要作用，特别是在肿瘤细胞的迁移、侵袭、转移和血管生成过程中。研究发现FOXCUT是MMP-2/MMP-9常见的上游调控因子，且MMP-2/MMP-9过表达与脉络膜黑色素瘤的血管生成和转移有关；追踪脉络膜黑色素瘤中MMP-2/MMP-9上调的机制可提供新的治疗靶点[8]。外源性上调FOXCUT表达后脉络膜黑色素瘤肿瘤细胞内MMP-2及MMP-9的mRNA和蛋白水平显著降低，并有效抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡，同时肿瘤细胞的迁移和侵袭能力也受到明显抑制。此外，Wang等[34]通过实验发现，miR-296-3p和FOXCUT在脉络膜黑色素瘤中的表达存在相关性，二者的表达水平和生物学功能也支持这种正相关关系。综上，研究结果表明MMP-2和MMP-9同时被miR-296-3p及FOXCUT这两种lncRNA靶向，后两者通过抑制脉络膜黑色素瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和诱导细胞凋亡等途径发挥抑瘤作用。

3小结与展望

越来越多的证据表明，lncRNA具备多样的生物学功能，绝非转录组中的“暗物质”。FOXCUT是lncRNA家族成员之一，已被证实可在肿瘤的发生发展中扮演关键角色，通过分子海绵和信号通路激活等多种机制促进肿瘤的增殖、转移和微环境形成；同时FOXCUT异常表达与患者的预后密切相关。值得注意的是，FOXCUT的调控机制研究不仅为基因组学研究提供新的突破点，还为肿瘤的诊断和靶向治疗开辟新的途径。总的来说，随着对lncRNA生物学功能研究的愈发深入，未来的肿瘤治疗会更加个体化、精准化。通过深入挖掘FOXCUT的调控机制，或许能见证基于FOXCUT的靶向治疗实现从基础研究到临床应用的转化。这一领域的不断发展也将为改善肿瘤患者的治疗效果和生活质量带来新的可能性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–09–08）

（修回日期：2024–06–12）