细胞焦亡在动脉粥样硬化中的研究进展

[摘要]细胞焦亡是一种由炎症小体驱动的程序性细胞死亡形式，其特征是细胞肿胀和质膜形成孔洞。动脉粥样硬化是心血管疾病的病理基础，涉及内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞的细胞焦亡，常伴有促炎因子的释放。本篇综述总结影响细胞焦亡的病理生理因素及其在动脉粥样硬化进展中的潜在作用，旨在为心血管疾病的治疗提供新的思路。

[关键词]心血管疾病；动脉粥样硬化；细胞焦亡；炎症小体

[中图分类号]R543.5[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.026

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种以慢性进行性动脉炎症为特征的疾病状态，是危及人类生命健康的重要促成因素。常见的与AS相关的疾病，如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死、脑卒中和其他心脑血管事件都与细胞死亡相关联。程序性细胞死亡被认为是一种由基因决定的细胞内主动死亡形式，包括细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞自噬和铁死亡等，发挥平衡细胞生存和死亡的作用。细胞焦亡是一种新发现的促炎性程序性细胞死亡形式，由核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorprotein3，NLRP3）炎症小体介导[1]。过多的炎症小体可导致内皮细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞等斑块细胞发生细胞焦亡并出现功能障碍，从而影响AS的进展。细胞焦亡在AS的发生发展中起重要作用，深入研究细胞焦亡的发生机制及其与AS的关系对治疗心血管疾病具有重要意义。

1细胞焦亡的特点

细胞焦亡通过参与生物体炎症反应和细胞死亡维持机体稳态，在形态和机制上与其他程序性细胞死亡既有相似之处又有独特之处。与细胞凋亡相似的是，当细胞发生焦亡时，细胞核发生浓缩，DNA出现片段化；其不同之处在于，细胞焦亡由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine-asparticprotease，caspase）-1/4/5/11介导，而细胞凋亡则是通过外源性和内源性途径分别激活caspase-8/9，进一步促进caspase-3/6/7的表达[2-3]。细胞焦亡与坏死样凋亡本质上都可诱导质膜破裂。焦亡细胞裂解产生具有活性的焦孔素（gasdermin，GSDM）D的N端结构域，GSDMD的N端结构域与膜脂结合并穿透细胞膜形成孔洞，使细胞膜失去完整性；而坏死性凋亡则依赖于具有离子选择性的混合谱系激酶结构域样假激酶损伤，继而影响细胞内渗透压，导致细胞肿胀破裂[4]。细胞自噬具有真核细胞独特的溶酶体依赖性分解机制，可将细胞物质吞噬、降解，释放能量和大分子前体物，该过程受自噬相关基因的严格调控[5]。铁死亡是由转运蛋白依赖性或酶调节途径驱动引起的脂质过氧化，细胞发生肿胀，线粒体出现收缩，线粒体嵴减少或消失，双层膜密度增加[6]。

2细胞焦亡的分子机制

分子水平上，细胞焦亡可以是经典的，也可以是非经典的，即caspase-1介导的经典途径及caspase-4/5/11介导的非经典途径。目前大量研究发现，细胞焦亡还有其他替代途径。

2.1细胞焦亡的经典途径和非经典途径

当细胞被外部细菌或病毒感染后，胞内的模式识别受体通过细胞焦亡经典途径识别不同的信号分子，如病原体相关分子模式或损伤相关分子模式，进而触发免疫系统[1]。其中，作为传感器的NLRP3蛋白在被激活后可捕捉危险信号，产生一系列炎症信号级联反应，招募前体caspase-1及含有半胱天冬酶募集结构域的细胞凋亡相关斑点样蛋白，形成NLRP3炎症小体。一方面，活化的caspase-1可促进白细胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-18的成熟和释放，加剧炎症；另一方面，caspase-1可裂解GSDMD，使GSDMD的N端结构域寡聚化并形成质膜孔，以介导细胞因子及其他小的胞浆蛋白（如鸟苷三磷酸酶）等的释放，诱发细胞焦亡[2]。

在细胞焦亡非经典途径中，人caspase-4/5、小鼠caspase-11可作为直接受体与革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖结合，其可切割GSDMD蛋白，但不能直接诱导IL-1β和IL-18的释放[7]。研究发现，caspase-11与脂多糖特异性结合后，可通过激活泛连接蛋白-1通道调控GSDMD孔释放K+，经NLRP3炎症小体/凋亡相关斑点样蛋白/caspase-1途径间接诱导炎症因子的分泌[8]。

2.2细胞焦亡的其他途径

此外，GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDME和DFNB59亦是人GSDM家族成员。来源于自然杀伤细胞和细胞毒T细胞的颗粒酶A和γ干扰素易激活GSDMB的成孔活性，切割GSDMB，从而诱导靶细胞焦亡[9]。caspase-8被认为是细胞焦亡的分子开关，由三羧酸循环代谢物α-KG激活，诱导GSDMC裂解，释放N端结构域[10]。caspase-3除执行细胞凋亡外，其还可被化学药物和肿瘤坏死因子激活，特异性裂解GSDME，生成的GSDME的N端结构域参与质膜膜孔的形成，可将细胞凋亡转化为细胞焦亡。在顺铂或多柔比星诱导的心肌细胞损伤中发现，caspase-3水平升高，GSDME裂解增加，而其可被caspase-3特异性抑制剂Z-DEVD-FMK显著抑制[11]。

3影响细胞焦亡的病理因素

NLRP3炎症小体是一种关键的可激活细胞炎症信号通路活性的细胞内多聚体蛋白，涉及核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）和其他转录因子的活化。研究发现，多种病理因素通过诱导NLRP3炎症小体的激活，参与细胞焦亡的发生。

3.1氧化应激

包括AS在内的多种炎症疾病都可激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶系统，从而产生大量活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）。当血管细胞的稳态被破坏时，ROS可氧化血管壁中的低密度脂蛋白，形成氧化低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，ox-LDL），引起炎症级联反应，从而激活致AS途径。ROS的过量产生是影响NLRP3炎症小体激活的主要因素。研究表明，多柔比星存在强烈的心肌毒性，可促进细胞内ROS的产生，诱发细胞焦亡，降低细胞内的抗氧化水平。向昆明小鼠腹腔注射一定量的多柔比星，心肌组织中NLRP3炎症小体的水平升高，caspase-1和IL-18等细胞焦亡标志物的水平亦升高[12]。在高脂饮食喂养的ApoE-/-小鼠中，槲皮素可降低小鼠的氧化应激水平，抑制巨噬细胞的细胞焦亡，从而缓解AS进展。体外研究证实，槲皮素通过激活核因子E2相关因子2（nuclearfactorE2-relatedfactor2，NRF2）抑制ox-LDL诱导的人骨髓单核细胞THP-1中巨噬细胞NLRP3炎症小体的表达，降低ROS水平，减少细胞焦亡及斑块的形成；而NRF2抑制剂ML385可逆转这一效应[13]。

3.2线粒体损伤

ROS的主要来源之一是线粒体。线粒体不仅是产生腺苷三磷酸（adenosinetriphosphate，ATP）满足细胞能量需求的细胞器，还是自身免疫炎症、细胞分化和免疫调节的场所，其占心肌细胞体积的30%。据报道，NLRP3炎症小体可通过感知各种外来刺激（如电刺激、感染、脂多糖）促进心肌细胞线粒体功能障碍，导致ROS产生、线粒体DNA损伤、ATP减少及膜电位降低。在用脂多糖处理的心肌细胞H9C2中构建脓毒症期间诱发心肌病的线粒体损伤模型，发现NLRP3炎症小体、IL-1β等蛋白的表达水平显著升高，前体caspase-1和GSDMD的裂解增加[14]。Zhu等[15]研究发现，丹参酮ⅡA磺酸钠可通过AMP活化蛋白激酶信号通路抑制线粒体ROS的过量产生，维持线粒体稳态，从而减少AS期间内皮细胞发生细胞焦亡。

3.3 内质网应激

内质网在真核细胞中负责蛋白质的合成、分泌、修饰、折叠、转运，以及维持细胞内Ca2+稳态。很多心血管疾病如缺血性心脏病、心肌梗死、高血压都会导致应激反应。其中，应激状态下的内质网由于错误折叠和未折叠蛋白的积累及Ca2+超载会启动未折叠蛋白反应，参与NLRP3炎症小体介导的疾病病理过程。在巨噬细胞中，高迁移率族蛋白1可激活p38有丝分裂原活化蛋白激酶启动未折叠蛋白反应，增强ATP在体外裂解前体IL-18和前体IL-1β的活性，间接激活NLRP3炎症小体[16]。此外，在高蛋氨酸饮食喂养的ApoE-/-小鼠中可观察到同型半胱氨酸通过促进内质网应激、内质网-线粒体耦合、钙紊乱等促进巨噬细胞焦亡，加剧AS斑块的不稳定性[17]。

3.4胆固醇堆积

脂质代谢过程中产生大量具有生物活性的胆固醇晶体、ox-LDL、饱和脂肪酸等信号分子，可促进炎症小体的组装，调节细胞焦亡。高胆固醇通过持续增加淀粉样蛋白水平和氧化应激，使NLRP3炎症小体相关蛋白的表达上调，病原体相关分子模式引起的caspase-1活性增加，同时促进神经元的焦亡[18]。胆固醇晶体是AS斑块中的常见成分，目前已在人和小鼠的AS斑块中发现牙龈卟啉单胞菌。研究发现，牙龈卟啉单胞菌可与胆固醇晶体协同作用刺激NLRP3炎症小体，增强促炎性细胞因子的反应[19]。从机制上讲，一方面，胆固醇晶体可利用自身补体系统促进炎症级联反应，直接激活炎症小体，诱导ApoE-/-小鼠动脉内皮细胞焦亡，破坏斑块的稳定性[20]；另一方面，胆固醇晶体可诱导溶酶体破裂，导致溶酶体内容物释放到细胞质中，间接激活NLRP3传感器蛋白，促进caspase-1介导的细胞焦亡。

除上述病理因素外，为响应其他细胞扰动，包括溶酶体破裂、自噬、非编码RNA、钾流出和钙流入等因素，NLRP3炎症小体也会诱导细胞焦亡，从而释放促炎性细胞因子IL-1β和IL-18。

4细胞焦亡与AS

AS是一种以内皮细胞紊乱、低密度脂蛋白氧化、单核细胞和巨噬细胞募集及促炎性细胞因子激活为特征的慢性炎症性疾病，可引起血管平滑肌细胞迁移和增殖、泡沫细胞形成和细胞死亡。当AS发生时，在上述细胞中均可检测到NLRP3炎症小体的表达。细胞焦亡通过释放炎症因子促进炎症反应、斑块破坏和血管阻塞，最终引发急性心血管事件。

4.1内皮细胞焦亡与AS

内皮细胞具有维持血管稳态的作用，可响应外界刺激，调节血管通透性、血管张力、凝血、纤维蛋白溶解和炎症反应。内皮细胞选择性功能障碍是AS的始动因素。ox-LDL已被证实可诱导内皮细胞焦亡，引起内皮细胞功能障碍。Wu等[21]研究发现，ox-LDL可上调内皮细胞中混合谱系激酶结构域样假激酶信使RNA和蛋白质水平的表达，进一步激活NLRP3炎症小体，诱导caspase-1、IL-1β和乳酸脱氢酶水平的升高。ox-LDL可促使细胞产生血管收缩剂和ROS，提高细胞黏附能力，导致内皮细胞功能障碍，激活ox-LDL/NLRP3/caspase-1途径；其也可通过凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1增加内皮细胞中多种金属蛋白酶的合成，促进纤维化帽的降解，使AS斑块易于破裂。此外，Zhao等[22]研究发现，褪黑素可降低ROS和细胞焦亡相关蛋白的水平，通过NRF2/血红素加氧酶-1/ROS/NLRP3途径抑制内皮细胞焦亡，减少AS大鼠颈动脉内膜增生。很多AS高危因素如血脂异常、肥胖、高血压、糖尿病和吸烟等均会加速内皮细胞焦亡。研究发现，长期暴露于香烟烟雾中可使NLRP3、caspase-1、caspase-1、p20和IL-1β等炎症因子的表达升高，使内皮型一氧化氮合酶的活性受损，一氧化氮的产生减少，最终导致内皮细胞焦亡，进而加速AS进展[23]。在低剪切应力作用下，血管内皮细胞中NLRP3的活化及IL-1β的分泌增加，伴随线粒体功能障碍，通过TET蛋白2/琥珀酸脱氢酶复合铁硫亚基B/ROS途径诱导血管内皮细胞焦亡[24]。

4.2巨噬细胞焦亡与AS

在趋化蛋白和细胞黏附分子的诱导下，炎症细胞被募集到内皮下并分化为巨噬细胞，巨噬细胞进一步活化促进脂质堆积形成泡沫细胞，并参与可影响斑块不稳定性的基质金属蛋白酶的释放。研究发现，NF-κB信号的增强可刺激NLRP3炎症小体的激活，加重ox-LDL诱导的巨噬细胞焦亡，促进胆固醇外流，影响斑块的稳定性[25]。从脂肪纹发展到晚期病变，AS病变都伴随着胆固醇晶体的急剧增加。在晚期AS斑块中，巨噬细胞焦亡是斑块不稳定性、斑块破裂和血栓事件形成的催化剂。Peng等[26]研究发现，胆固醇晶体和ox-LDL可调节THP-1巨噬细胞中NLRP3炎症小体的活性并激活caspase-1，释放IL-18和IL-1β，诱发炎症和细胞焦亡；导致膜的完整性受到破坏，脂质持续积累，进而增加AS斑块病变的范围；特异性敲低巨噬细胞中NLRP3的表达不仅可消除ox-LDL对IL-1β的激活作用，也可抑制AS进展。核受体亚家族1组D成员1（nuclearreceptorsubfamily1groupDmember1，NR1D1）具有调节炎症和氧化应激并稳定易损斑块的作用。Wu等[27]通过建立的NR1D1-/-ApoE-/-小鼠发现，斑块巨噬细胞中焦亡相关基因的表达水平显著升高，当NR1D1缺乏时会加剧巨噬细胞浸润、炎症和氧化应激，增加斑块内出血和斑块破裂的发生率。

4.3平滑肌细胞焦亡与AS

一旦AS进展，平滑肌细胞开始分化、增殖并迁移至内膜，参与AS的所有阶段。早期平滑肌细胞作为保护因子具有很强的增殖、迁移能力，通过稳定纤维帽对斑块破裂发挥重要保护作用。然而在晚期阶段，人AS斑块中GSDMD的N端结构域主要表达于富含平滑肌细胞的区域。平滑肌细胞焦亡可引起持续性炎症并破坏血管壁的结构，减少胶原蛋白含量，导致纤维帽变薄和斑块破裂。研究表明，ox-LDL通过上调黑色素瘤2的水平激活平滑肌细胞中的凋亡相关斑点样蛋白/caspase-1信号通路，诱导GSDMD裂解，细胞发生肿胀破裂并释放出炎症因子，从而加速AS斑块进展[28]。在ox-LDL的刺激下，小鼠斑块的坏死核心附近、病灶表面和斑块内出血区均可检测到大量α-平滑肌肌动蛋白和活性焦亡标志物；而caspase-1抑制剂VX-765可显著抑制ox-LDL诱导的平滑肌细胞焦亡及IL-1β的成熟和释放，减少脂质沉积，延缓斑块破裂出血[29]。此外，高浓度的钙、复杂的磷酸盐等因素也可引起平滑肌细胞焦亡，细胞的过多死亡最终会导致坏死核心的形成，增加AS斑块破裂的易感性及血栓的形成。

5AS的治疗

他汀类是目前广泛用于临床的一类抗AS药物。基于既往研究结果，阿托伐他汀通过下调细胞焦亡相关生物标志物的表达，提高同源蛋白编码基因Nexn和长链非编码RNANexn-AS1的表达水平，利用其非降脂作用逆转AS[30]。常见的抗糖尿病药物如达格列净是一种葡萄糖钠共转运体2（sodium-glucosecotransporter2，SGLT2）抑制剂，可抑制NLRP3炎症小体的激活，减少巨噬细胞焦亡和泡沫细胞的演变[31]。胰高血糖素样肽-1受体激动剂exendin-4通过抑制巨噬细胞的炎症反应，减轻动脉壁的损伤，延缓AS病变[32]。一些天然物质及其衍生物如大黄素、胡椒碱、肉桂醛、姜黄素和叶绿素通过减少心肌细胞肿胀和溶解，使IL-1β水平下降，从而抑制细胞焦亡。除上述传统药物外，靶向治疗也可拓宽抗AS的治疗领域。但上述药物的安全性有待进一步研究。

6小结与展望

AS的发生发展一直是医学和生物领域研究的重点之一。细胞焦亡在AS进展中发挥重要作用。长期以来，感染被认为与AS有关。大量研究表明，AS斑块中存在各种微生物，以潜伏状态隐藏，或在斑块细胞中不断复制，最终形成慢性炎症环境。NLRP3炎症小体可响应微生物感染和细胞损伤，激活促炎性细胞因子分泌，参与炎症的调节，诱发细胞焦亡。目前已发现牙龈卟啉单胞菌可促进主动脉中NLRP3炎症小体受体基因的诱导[33]。各种慢性感染也可通过细胞焦亡引起内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞的增殖迁移、脂质积累，引起AS斑块不稳定和破裂。尽管感染引起的病理改变与AS过程中的各步骤相似，但大多数抗感染药物的临床试验中均提示抗生素治疗无效。因此，仍没有足够的证据证明是微生物本身还是慢性感染中激活的信号通路刺激细胞焦亡发生，进而促进AS进展的。细胞焦亡在AS中的作用才刚刚被认识，仍需更深入的临床试验探索基于细胞焦亡作用治疗AS的潜在应用，为心血管疾病的治疗提供新的方向。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–06–02）

（修回日期：2024–06–04）