高毒力肺炎克雷伯菌的研究进展

[摘要]近年来，高毒力肺炎克雷伯菌在全世界广泛传播，与经典肺炎克雷伯菌不同，高毒力肺炎克雷伯菌常引起免疫力正常的健康人群多部位的严重感染。毒力基因与耐药基因不断融合形成耐药高毒力肺炎克雷伯菌问题日益严重，甚至出现耐碳青霉烯类高毒力肺炎克雷伯菌。本文从高毒力肺炎克雷伯菌的耐药性、相关毒力因子及疫苗研发等方面进行综述。

[关键词]高毒力肺炎克雷伯菌；耐药性；毒力因子；疫苗

[中图分类号]R725.1[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.033

肺炎克雷伯菌（Klebsiellapneumoniae，KP）是医院内常见的条件致病菌，可引起膀胱炎、肺炎、菌血症和肝脓肿等播散性感染，在某些严重的临床病例中还可能导致多器官衰竭，甚至死亡[1]。高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulentKlebsiellapneumoniae，hvKP）和经典肺炎克雷伯菌（classicKlebsiellapneumoniae，cKP）是两种不同的进化遗传系，hvKP比cKP具有更高的毒力和致病性[2]。hvKP可引起健康人群多部位侵袭性感染，如化脓性肝脓肿、社区获得性肺炎、内源性眼内炎，甚至骨髓炎等[3-4]。近年来，由于毒力基因与耐药基因不断融合形成耐药hvKP问题日益严重，给临床医生带来极大考验。现对其耐药性、相关毒力因子及疫苗研发进行系统分析和综述，以期帮助临床医生加深对该菌的理解与认识。

1hvKP耐药性

19世纪80年代，KP被卡尔·弗里德兰德（CarlFriedlander）首次描述[5]，该菌是普遍存在于动物黏膜表面、水和土壤等自然环境中的一类革兰阴性杆菌。随着广谱抗生素的发展和不恰当使用，KP对多种抗生素的耐药性逐渐增加。

1983年德国报道第1株超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumβLactamases，ESBLs）KP[6]；随着ESBLsKP的出现和广泛传播，临床医生对抗菌药物的选择越来越窄，碳青霉烯类抗菌药物已成为治疗该类耐药菌株感染的最后选择。然而近些年耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenemresistantKlebsiellapneumoniae，CRKP）的出现成为临床医生面临的新难题。1996年，美国北卡罗来纳州发现第1例产碳青霉烯酶（KPC-1）的KP，此后陆续在世界各地发现其他碳青霉烯酶，如NDM、IMP、OXA-48和VIM等[7]。2013年美国疾病预防控制中心报告表明CRKP导致11%的院内感染，并造成520例患者死亡[8]。我国细菌耐药监测网对KP的监测也不容乐观，2005—2023年，KP对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别从2.9%和3.0%上升至26.0%和24.8%。Gao等[9]研究发现中国多家大型医院的CRKP的临床分离率从2007年的0.9%上升至2018年的19.9%，其中儿科患者的分离率上升最快，达到24.7%。既往研究显示CRKP菌血症患者的死亡率比非CRKP菌感染患者更高[10]。

1986年中国台湾第一次报道hvKP，Liu等[11]研究发现KP感染肝脓肿患者均伴有不同程度的肝外并发症，如脑膜炎、肺炎、前列腺脓肿和化脓性眼内炎等，这些患者均来自社区且没有合并胆道基础疾病。hvKP流行初期，除氨卡西林外，对绝大多数抗生素保持敏感，在治疗hvKP感染时抗菌药物选择广泛且有效[12]。但近十年的研究显示越来越多的KP菌株合并高毒力与多耐药两种基因型[13-14]。世界各地均有产ESBLs-hvKP、耐碳青霉烯类hvKP（carbapenemresistanthypervirulentKlebsiellapneumoniae，CR-hvKP）的报道。2018年俄罗斯学者研究发现CR-hvKP的碳青霉烯耐药性主要由blaNDM基因赋予，还在新生儿体内检测出1株具有双重碳青霉烯酶（blaNDM-5和blaOXA-232）基因的hvKP菌株[15]。2020年苏丹学者发现，有8株hvKP携带blaOXA-48基因，2株携带blaNDM基因[16]。北京的一项多中心研究显示，47.2%的hvKP表达ESBLs，26.4%的hvKP检验出对碳青霉烯类耐药，50.9%的hvKP呈现多耐药或泛耐药，感染这些菌株的患者预后更差，其治疗更具有挑战性[17]。近年来的研究不断检出CR-hvKP，甚至多耐药、泛耐药的hvKP菌株，给临床治疗带来极大的困难，严重威胁人类健康。

2hvKP相关毒力因子

2.1荚膜多糖

荚膜多糖（capsularpolysaccharides，CPS）是KP的关键毒力因子，不同类型菌株的荚膜多糖结构差异较大。需注意的是CPS的表达与毒力密切相关。hvKP菌株表面通常会产生极厚的荚膜多糖，并常表现出高黏液表型（hypermucoviscous，HMV），有利于逃避补体介导的中性粒细胞和巨噬细胞的杀伤和吞噬作用，从而导致感染的扩散[18]。

迄今荚膜多糖已被分为134个不同的血清型，其中K1、K2血清型的流行病学意义最大、毒性最强[19]。K1、K2血清型菌株毒力增强的原因：①K1、K2菌株缺乏巨噬细胞凝集素受体识别所需的甘露糖残基重复序列；②K1、K2菌株的表面有一种宿主特异性单糖唾液酸，可模拟宿主细胞，从而躲避免疫细胞的攻击；③与其他血清型菌株相比，K1和K2菌株可能诱导中性粒细胞释放的活性氧更少，从而在宿主中更好地存活[20]。但K1、K2血清型并不是导致hvKP高毒力的决定性因素，将毒性较低的菌株血清型换成hvKP菌株血清型并不能完全建立小鼠的毒性表型，这表明K抗原不是毒性的唯一决定性因素[21]。

高黏液表型是hvKP的显著特征，黏液表型调节基因A（regulatorymucoidphenotypegeneA，rmpA）主要存在于具有HMV表型的菌株中，已被确定为黏液表型的调节因子，且rmpA缺失可导致荚膜基因表达减少[22]。Walker等[23]在毒力质粒上发现2个相邻rmpA的新基因，即rmpC和rmpD。rmpC缺失菌株降低荚膜基因的表达，但“拉丝”试验阳性，保留了HMV表型，但即使在rmpA缺乏菌株中rmpC的过度表达也能补充荚膜基因表达；而rmpD缺失菌株HMV表型阴性，荚膜多糖的产生却无变化，这表明CPS的合成并不是HMV表型唯一的原因，HMV表型不依赖于CPS的过量生产。

2.2铁载体

金属铁是宿主和细菌基本代谢过程所需的关键元素，铁载体是在细菌内部合成并在细胞外分泌的高亲和力结合铁的小分子物质。通常，宿主血浆中有限的游离铁限制细菌的生长和繁殖，因此，许多细菌通过分泌铁载体从宿主体内获得铁。

在KP中，已鉴定出4种铁载体，即肠杆菌素、沙门菌素、耶尔森菌素及气杆菌素，hvKP比cKP产生更多的铁载体；其中耶尔森菌素、沙门菌素和气杆菌素在hvKP中比在cKP中更常见[24]。

肠杆菌素和耶尔森菌素生物合成所需的基因分别位于染色体上的ent群和ybt位点，而沙门菌素和气杆菌素由位于毒力质粒的iroBCDN和iucABCDiutA基因座编码[25]。在实验条件下，气杆菌素是导致hvKP高致病性的最关键因素，敲除编码气杆菌素的位点可显著降低hvKP的毒力。因此，hvKP菌株也可根据气杆菌素的检测来定义[26]。有研究表明，气杆菌素可能成为抗菌治疗hvKP感染的潜在靶点，可作为抑制hvKP的方法之一[27]。

2.3毒力质粒

目前，研究最充分的毒力因子是来自KP菌株NTUH-K2044（K2044，ST1）的质粒pK23和来自KP菌株CG43（K2，ST86）的质粒pLVPK。KP毒力质粒通常携带多种毒力因子，包括HMV表型调控基因（rmpA/rmpA2）、铁载体相关基因簇（iucABCDiutA、iroBCDN、ybtAEPQTUX和entABCDFS）及碲化物和银抗性基因（terABCDEWXZ和silCERS）[25]。通过对291株产ESBLKP的分析，研究人员发现HMV表型菌株中uge、wabG、rmpA、iucA、fimH、iroB和peg-344的表达频率比非HMV表型菌株明显增多[28]。毒力质粒上专门用于鉴定hvKP的分子标志有iroB、peg-344、iucA、rmpA和rmpA2[29]。目前我们对hvKP毒力基因的鉴定尚不完善，对hvKP高度敏感和特定的毒力基因仍在探索中。

2.4其他相关毒力因子

2.4.1脂多糖脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通常由O抗原、核心寡糖和脂质A组成。在KP分离株中已发现9种O抗原类型，以O1型最普遍[30]。O抗原作为细菌表面多糖的一部分，它的多样性和变异性使免疫系统难以迅速识别所有不同类型的O抗原，使其逃避宿主免疫攻击[31]。研究表明，KP感染肝脓肿患者分离株中O1型的分离率高于非侵袭性分离株，具有O1型抗原缺陷的菌株的毒性低于亲本菌株[32]。目前，尚不清楚hvKP菌株产生的LPS是否在高毒力中具有独特的作用。

2.4.2外膜蛋白外膜蛋白（outermembraneprotein，OMP）可增强KP的毒力，包括OMPA、胞壁脂蛋白A和肽聚糖相关脂蛋白。OMPK35和OMPK36下调降低膜的通透性，导致细菌对抗生素耐药性增加[33]。在KPNTUH-2044中发现一种新的OMPKpnO，OMPKpnO的缺失导致抗生素耐药性增加和毒力降低。目前这些OMP导致毒力降低的机制尚未阐明[34]。

3疫苗研发

hvKP感染的治疗方法是控制感染源和积极使用抗生素。然而，由于传统的临床治疗对耐药菌株和高毒力菌株的疗效减弱，因此迫切需要疫苗、单克隆抗体（monoclonalantibodies，mAbs）等替代方法来应对[35]。目前还没有针对KP的许可疫苗，但过去几十年中已描述几个疫苗靶点。近几年，针对耐药性病原体使用单克隆抗体的治疗方法也在不断发展。

3.1基于CPS的疫苗研发

CPS是一种主要的细胞表面抗原，可诱导宿主产生抗体以免受KP感染，因此CPS一直是研发疫苗的靶向目标[36]。在动物模型中，多项研究表明抗CPS抗体可抵御KP的感染。Cryz等[37-38]研究表明从人体上分离的抗K1免疫球蛋白G（immunoglobulinG，IgG）可保护小鼠抵御KP败血症的感染；由于理想的CPS疫苗应具有多价性，因此测试了一种多价KP疫苗。该疫苗由6种K血清型（K2、K3、K10、K21、K30和K55）组成，结果显示该疫苗对人类安全且具有免疫原性。

Diago-Navarro等[39]报道K1CPS特异性单克隆抗体可促进巨噬细胞吞噬作用并提高hvKP感染小鼠的存活率。2019年，Feldman等[40]测试了一种包含K1、K2血清型CPS的生物结合疫苗，K1、K2血清型生物偶联物在小鼠体内引起了特异性IgG反应，可保护动物免受hvKP感染，证明该策略在开发KP疫苗方面的可行性。由于K1、K2血清型与hvKP的相关性，它们也被作为单克隆抗体的潜在靶点进行研究。

3.2基于LPS的疫苗研发

KP的疫苗接种策略主要集中在GPS上，但由于O抗原结构范围有限，使其成为研发疫苗的替代目标。4种O抗原（O1、O2、O3和O5）可预计覆盖80%以上的临床相关KP菌株，然而纯化的多糖免疫原性差，不能诱导长期免疫记忆。当多糖与蛋白质载体结合时，糖蛋白可转化为T细胞依赖性抗原，具有更强的免疫原性。因此，糖结合疫苗是目前最有效的疫苗形式之一[41]。

Hegerle等[42]报道了1种KP和铜绿假单胞菌多糖结合疫苗，该疫苗由与人类感染相关的4种最常见的O血清型（KPO1、O2、O3和O5）与2种假单胞菌鞭毛蛋白类型（FlaA、FlaB）结合而成。疫苗可使兔产生针对4种KPO抗原和2种Fla抗原的IgG，将兔血清转移给小鼠可保护小鼠免受全身性KP感染。

3.3基于其他毒力因子的疫苗研发

除荚膜多糖和LPS外，OMP、菌毛等其他毒力因子也被作为开发KP的疫苗和mAbs的目标。这些抗原的特点是变异性低，特别是3型菌毛结构蛋白MrkA，因它除在包括HvKP在内的大多数KP菌株中表达外，还在菌丝上显示出结构位置，易于获得抗体。2016年，Wang等[43]用单体和寡聚物MrkA加弗氏佐剂皮下免疫小鼠，接种疫苗的小鼠被KP感染后器官的细菌负荷量有所减少。

Rodrigues等[44]研究发现在不同分离株之间YidR基因高度保守，该基因编码ATP或GTP结合蛋白，介导高黏附表型并参与生物膜形成；研究证明YidR重组蛋白疫苗可保护小鼠免受KP感染，免疫小鼠的存活率>90%，而未免疫小鼠的存活率为0%。

4小结与展望

hvKP在全世界广泛传播，严重威胁着人类的健康。耐药hvKP分布广泛，除使用抗生素外，暂无其他有效方法。因此迫切需要预防和治疗感染的新策略，包括研发疫苗和单克隆抗体。预防性接种疫苗和治疗性单克隆抗体是对抗耐药性菌株的有效方法，降低hvKP菌株的耐药率及研发疫苗是目前迫切需要解决的问题。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–11–08）

（修回日期：2024–05–09）

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