卡瑞利珠单抗致免疫性肝损伤的临床特征分析

[摘要]目的探讨卡瑞利珠单抗致免疫性肝损伤的病例特点，为临床安全用药提供参考。方法根据关键词检索并筛选数据库建库至2023年8月发表的卡瑞利珠单抗致免疫性肝损伤的个案报道，提取数据并进行分析。结果通过筛选得到12篇文献，共12例患者，其中男7例，女5例，年龄43～76岁，平均（62.92±10.19）岁；多在用药1个月内发生免疫性肝损伤。原患疾病均为恶性肿瘤，主要用法用量为200mg，1次/3周，静脉滴注；主要肝损伤级别为3级肝损伤。经停药和对症治疗后，症状好转3例（25.00%），痊愈5例（41.67%），未愈4例（33.33%）。结论卡瑞利珠单抗可致免疫性肝损伤，严重者可致死；因此要加强卡瑞利珠单抗的临床合理使用，提高对免疫相关不良事件的认知，重视其引起的免疫性肝损伤。

[关键词]卡瑞利珠单抗；免疫检查点抑制剂；免疫性肝损伤；免疫相关不良事件；回顾性分析

[中图分类号]R979.1[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.022

Clinicalanalysisofimmuneliverinjuryinducedbycamrelizumab

ZHANGCongli，WANGJiabing

DepartmentofPharmacy，TaizhouMunicipalHospital，Taizhou318000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatethecasecharacteristicsofimmuneliverinjuryinducedbycamrelizumab，andtoprovidereferenceforclinicalsafetyofdruguse.MethodsAccordingtokeywords，thecasereportsofimmuneliverinjuryinducedbycamrelizumabpublishedfromtheestablishmentofthedatabasetoAugust2023wereretrievedandscreened，andthedatawere extractedandanalyzed.ResultsAtotalof12literatureswereselected，involving12patients，including7malesand5females.Amongthem，age43-76yearsold，theaverageagewas（62.92±10.19）yearsold，andmostofthemdevelopedimmuneliverinjurywithin1month.Theprimarydiseaseswereallmalignanttumors，andthemaindosageofcamrelizumabwas200mgintravenously，onceevery3weeks;Themainimmuneliverinjurywasgrade3.Afterdrugwithdrawalandcorrespondingsymptomatictreatment，thesymptomsimprovedin3cases（25.00%），recoveredin5cases（41.67%），anddidnotrecoverin4cases（33.33%）.ConclusionCamrelizumabcancauseimmuneliverinjury，whichcanleadtodeathinseverecases.Therefore，clinicalrationaluseofcamrelizumabshouldbestrengthened，theawarenessofimmune-relatedadverseeventsshouldbeimprovedandpayattentiontotheimmunologicalliverinjurycausedbycamrelizumab.

[Keywords]Camrelizumab;Immunecheckpointinhibitors;Immunologicliverinjury;Immune-relatedadverseevents;Retrospectiveanalysis

免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）可显著提高晚期肿瘤患者的生存率[1]。然而，随着其使用的增加，免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents，irAEs）的发生率随之增加，可能涉及包括肝脏在内的任何器官[1]。ICIs引起的免疫性肝损伤的程度从轻度到肝功能衰竭，严重者可危及生命[2]。免疫性肝损伤是第三类药物性肝损伤，患者在接受ICIs治疗后，由ICIs通过免疫机制间接损伤肝脏导致[2]。

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的ICIs，通过阻断程序性死亡受体1（programmeddeath-1，PD-1）与程序性死亡配体1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）的结合，从而抑制肿瘤细胞的发生、发展[3]。卡瑞利珠单抗于2019年5月29日上市，上市之后其临床应用逐渐增多，导致其药物不良反应发生率随之增加。目前已有文献对卡瑞利珠单抗引发的药物不良反应进行回顾性分析，但具体针对免疫性肝损伤的临床特征分析罕见报道。本文整理卡瑞利珠单抗致免疫性肝损伤的中英文个案报道，分析和归纳该药致免疫性肝损伤的临床特征，以指导临床安全用药。

1资料与方法

1.1资料来源

以“卡瑞利珠单抗”“肝损伤”“免疫性肝损伤”为中文关键词，检索中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据知识服务平台、中文科技期刊全文数据库；以“camrelizumab”“liverinjury”“immunologicliverinjury”为英文关键词，检索PubMed、WebofScience数据库，筛选得到卡瑞利珠单抗相关免疫性肝损伤的个案报道。检索时间为数据库建库至2023年8月。纳入标准：①国内外公开发表；②免疫性肝损伤患者信息完整的个案报道。排除标准：①临床研究；②综述；③重复发表及记载不完整的文献。

1.2方法

利用Endnote整理相关文献，采用回顾性研究方法，详细阅读相关个案报道，提取患者的性别、年龄、原患疾病、卡瑞利珠单抗用法用量、联合用药情况、肝损伤发生时间、肝损伤分级、治疗方式、转归等进行统计学分析。肝损伤根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》[4]分为4级，见表1。

1.3预后判定标准

①好转：临床症状和肝功能异常指标改善；②未愈：临床症状和肝功能指标未改善或加重、死亡；③痊愈：临床症状消失，肝功能异常指标恢复正常。

1.4统计学方法

采用SPSS21.0统计学软件对数据进行处理分析。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示。

2结果

2.1文献情况

根据关键词检索，共获得20篇文献。按照标准筛选后，纳入卡瑞利珠单抗致免疫性肝损伤文献12篇[5-16]，其中包括9篇中文文献和3篇英文文献，共涉及12例患者。文献筛选流程见图1。

2.2患者基本情况

12例患者中男7例，女5例，年龄43～76岁，平均（62.92±10.19）岁。40～55岁3例（25.00%），56～70岁7例（58.33%），71～85岁2例（16.67%），见表2。

2.3原患疾病的分布和用法用量

12例患者中肺癌5例（41.67%），食管癌4例（33.33%），胃癌1例（8.33%），肝癌2例（16.67%）。12例患者均静脉滴注用药，其中9例给予200mg卡瑞利珠单抗，1次/3周（75.00%）；3例给予200mg卡瑞利珠单抗，1次/2周（25.00%），见表2。

2.4发生时间和联合用药

患者发生肝损伤最短时间为用药后2d，最长为147d，平均发生时间为（37.25±43.43）d，30d内发生肝损伤的例数最多，有9例（75.00%）。9例存在联合用药（75.00%），使用最多的联用药物是阿帕替尼和卡培他滨，见表2。

2.5肝损伤等级与转归

根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》标准[4]，12例患者中1级肝损伤3例，2级肝损伤1例，3级肝损伤7例，4级肝损伤1例。经停药和相对应对症治疗后，症状好转3例（25.00%），痊愈5例（41.67%），未愈4例（33.33%）。

3讨论

卡瑞利珠单抗通过在体内重新激活T细胞，激活免疫反应而达到杀死肿瘤细胞的作用，可用于霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌及鼻咽癌的治疗[3]。ICIs在使用过程中可增加肿瘤患者的抗肿瘤效应，但同时也增强患者的正常免疫效应，促使免疫耐受失衡，导致患者器官出现一系列irAEs[17]。研究发现目前约67%的患者在接受ICIs治疗后出现不同程度的irAEs[18]。卡瑞利珠单抗国内上市时间短，免疫性肝损伤的潜在机制、发病率、临床表现的研究较少，主要为个案报道。

本研究收集的12例免疫性肝损伤患者中，男性多于女性，可归因于肺癌、食管癌等肿瘤在男性中的发病率较高；从年龄结构上看，免疫性肝损伤发生的平均年龄为（62.92±10.19）岁，≥56岁的患者9例（75.00%），占比较大，也可能与上述肿瘤在这一年龄段高发有关；从癌种情况来看，肺癌患者5例，例数最多。患者主要在用药后1个月内发生肝损伤，因此使用卡瑞利珠单抗第1个月内应加强药学监护。

根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》[4]相关规定，若患者诊断为免疫性肝损伤，应立即停用ICIs治疗；根据严重程度，考虑给予皮质类固醇（1～2mg/kg）治疗，如3d后肝功能无好转，可加用麦考酚酯；如麦考酚酯效果不佳，应增加免疫抑制剂。即使给予积极治疗本研究中仍有4例患者未好转，其中包括3例死亡。因此临床上要加强对免疫性肝损伤的诊断及监护，积极采取治疗，减少对患者的损害。

目前免疫性肝损伤的机制仍不明确，其发病机制较复杂。研究表明非特异性免疫损伤是ICIs引起肝损伤的主要特征，患者一般无明显的临床表现，主要表现为转氨酶升高，伴或不伴有总胆红素升高，部分患者可发生疲乏、食欲下降等[19]。Tan等[12]报道卡瑞利珠单抗导致免疫性肝损伤的临床病理表现小叶炎伴淋巴浆细胞浸润，窦内皮出血及明显炎症，说明使用卡瑞利珠单抗后可促使免疫失衡，导致肝脏免疫微环境发生改变，从而发生肝脏损伤。

综上所述，卡瑞利珠单抗可能导致免疫性肝损伤，甚至导致死亡。因此，临床上在使用卡瑞利珠单抗时要加强用药监护，重视ICIs引起的肝脏毒性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–12–05）

（修回日期：2024–06–11）

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