甲状腺癌冰冻切片病理不能明确诊断的临床因素分析

[摘要]目的探讨术中冰冻切片（frozensection，FS）病理检查不能明确诊断甲状腺癌的发生情况，探寻影响FS病理检查准确率的临床因素。方法回顾性分析2016年8月至2019年12月在北京市大兴区人民医院行手术治疗的甲状腺癌患者。根据FS与石蜡切片病理检查结果，将目标结节分为FS明确诊断组与不能明确诊断组（包括延迟诊断组、误诊断组、意外诊断组）。比较FS明确诊断组与不能明确诊断组之间患者的一般情况、实验室检查、彩超、病理类型。结果共纳入癌结节336个，其中明确诊断组、延迟诊断组、误诊断组、意外诊断组癌结节数量及占比分别为266个（79.17%）、28个（8.33%）、21个（6.25%）、21个（6.25%）。延迟诊断组中，“不除外”甲状腺癌使用频率最高。与明确诊断组相比，延迟诊断组、误诊断组、意外诊断组癌结节最大径均更小（P<0.05）；延迟诊断组纵横比>1的比例更多（P=0.017）、微钙化比例更低（P=0.002）；误诊断组甲状腺过氧化物酶抗体水平更高（P=0.002）。结论临床医生应熟悉延迟诊断、误诊断常用的诊断用语。在治疗决策时应充分考虑难以明确诊断的可能，尤其是较小结节、合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者。

[关键词]甲状腺结节；甲状腺癌；冰冻切片；病理；延迟诊断；误诊断；意外诊断

[中图分类号]R604；R653[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.009

Analysisofclinicalfactorsforuncleardiagnosisoffrozensectionpathologyinthyroidcarcinoma

LIUJian1，ZHANGLiying2，JIAXingdong1，FENGYanyu1

1.DepartmentofBreastandThyroidSurgery，People’sHospitalofDaxingDistrictinBeijing，Beijing102600，China;2.DepartmentofPathology，People’sHospitalofDaxingDistrictinBeijing，Beijing102600，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheoccurrenceofintraoperativefrozensection（FS）pathologyuncleardiagnosisinthyroidcarcinoma，seekingclinicalfactorsaffectingthepathologicalaccuracyofFS.MethodsRetrospectiveanalysisofthyroidcancerpatientswhounderwentsurgicaltreatmentatPeople’sHospitalofDaxingDistrictinBeijingfromAugust2016toDecember2019.TargetnodulesweredividedintoFScleardiagnosisgroupanduncleardiagnosisgroup（includingdelayeddiagnosisgroup，misdiagnosisgroup，accidentaldiagnosisgroup）accordingtotheresultsofFSandparaffinsectionpathological ;examination.Thegeneralinformation，laboratorytest，resultofcolorultrasoundandpathologicaltypesbetweenFScleardiagnosisgroupanduncleardiagnosisgroupwerecompared.ResultsAtotalof336cancernoduleswereincluded.Thequantityandproportionofcancernodulesincleardiagnosisgroup，delayeddiagnosisgroup，misdiagnosisgroupandaccidentaldiagnosisgroupwererespectively266（79.17%），28（8.33%），21（6.25%）and21（6.25%）.Inthedelayeddiagnosisgroup，“noexception”thyroidcancerwasthemostfrequentlyused.Comparedtocleardiagnosisgroup，themaximumdiameterofcancernodulesindelayeddiagnosisgroup，misdiagnosisgroup，accidentaldiagnosisgroupweresmaller（P<0.05）;Inthedelayeddiagnosisgroup，theproportionofaspectratio>1washigher（P=0.017），andtheproportionofmicrocalificationwaslower（P=0.002）.Inthemisdiagnosisgroup，thyroidperoxidaseantibodylevelwashigher（P=0.002）.ConclusionClinicaldoctorsshouldbefamiliarwithcommonlyuseddiagnostictermsfordelayeddiagnosisandmisdiagnosis.Whenmakingtreatmentdecisions，fullconsiderationshouldbegiventothepossibilityofdifficulttodiagnosediagnosis，especiallyforpatientswithsmallnodulesandconcurrentchroniclymphocyticthyroiditis.

[Keywords]Thyroidnodule;Thyroidcarcinoma;Frozensection;Pathology;Delayeddiagnosis;Misdiagnosis;Accidentaldiagnosis

甲状腺结节为临床常见甲状腺疾病，其中7%～15%为甲状腺癌[1]。甲状腺癌的确诊主要依据病理学检查，包括冰冻切片（frozensection，FS）、细针穿刺活检细胞学（fineneedleaspirationcytology，FNAB）、石蜡切片及免疫组化病理检查等。近年来FNAB病理检查的应用越来越广泛，尤其是Bethesda系统的应用规范了细针穿刺活检报告标准[2]。但临床工作中仍有不少患者未进行术前FNAB检查，原因包括：①部分患者通过查体及超声等辅助检查已高度怀疑甲状腺癌，患者拒绝FNAB检查，要求术中FS病理检查；②部分医院FNAB开展时间较短，临床医生、超声科医生及病理科医生对穿刺指征、诊断标准认识不同，影响FNAB诊断准确性[3]。另外，部分FNAB病理检查未能明确良恶性，需进一步FS病理检查。FS病理检查仍是确诊甲状腺癌不可或缺的诊断方式，准确性较高[4-5]。

有时FS病理检查不能明确诊断，其原因是多方面的，有些是技术上的劣势，如FS质量差于石蜡切片、FS病理检查的诊断敏感度随甲状腺癌亚型的类别有所差异等[6-7]。此外，笔者发现结节本身的临床特征也可能影响FS病理检查的准确性。

本研究对北京市大兴区人民医院2016年8月至2019年12月FS病理检查不能明确诊断的原因进行分析，以期提高FS病理诊断准确率，更好地为外科医生术前病情告知及术中决策提供证据支持。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2016年8月至2019年12月在北京市大兴区人民医院行手术治疗的甲状腺癌患者。纳入标准：①石蜡切片病理提示为甲状腺癌；②术前未行FNAB检查，或FNAB检查未能明确诊断；③术中行甲状腺FS病理检查。如同一患者双侧甲状腺均为癌，则分别评估双侧结节；同一侧甲状腺内如有多个甲状腺癌结节，只评估最大径。排除标准：①二次手术者；②主要资料缺失者。本研究患者免签知情同意书。本研究经北京市大兴区人民医院伦理委员会审批通过（伦理审批号：20210617LLKYLX-1-420212638）。

1.2资料的收集

收集患者的一般资料、实验室检查、彩超检查、病理情况等信息。一般资料：性别、年龄；实验室检查：促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibody，TG-Ab）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidaseantibody，TPO-Ab）；彩超检查：结节形态、边界、纵横比、是否有微钙化；病理情况：术中FS及术后石蜡切片病理检查结果。

1.3术语的界定与分组

FS病理检查明确诊断指FS病理及术后石蜡切片病理均提示为甲状腺癌，符合此条件甲状腺结节纳入明确诊断组。FS病理检查不能明确诊断指术中FS病理检查未明确诊断甲状腺癌，术后石蜡切片病理（包括采用免疫组化、基因检测等手段）确诊为甲状腺癌，大致包含3种情况：延迟诊断、误诊断、意外诊断。延迟诊断指术中FS病理检查怀疑甲状腺癌，病理科医生常用的诊断用语包括“倾向于”“不除外”“考虑”“可疑”甲状腺癌等，术后石蜡切片病理检查确诊为甲状腺癌，符合此条件甲状腺结节纳入延迟诊断组。误诊断指术中FS病理检查提示为甲状腺良性疾病，术后石蜡切片病理检查证实为甲状腺癌，符合此条件纳入误诊断组。意外诊断指彩超未描述该结节，且术中FS病理检查也未提示恶性可能，术后石蜡切片病理检查提示为甲状腺癌，符合此条件纳入意外诊断组。

1.4FS制片过程及诊断

甲状腺组织常规方法取材、固定、切片、染色后，由两名高年资病理科医生阅片后出具冰冻切片病理诊断报告，其中至少1名为副主任医师。

1.5统计学方法

采用SPSS21.0统计学软件对数据进行处理分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，比较采用秩和检验；计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用c2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般情况

最终纳入患者283例，男68例，平均年龄（46.28±12.31）岁；女215例，平均年龄（47.97±12.19）岁。共评估癌结节336个，其中微小癌199个（59.23%）。病理类型：乳头状癌329个（其中滤泡亚型乳头状癌3个），占97.92%；甲状腺滤泡状癌2个（0.59%）；甲状腺髓样癌5个（1.49%）。

2.2FS病理不能明确诊断的几种情况

336个甲状腺癌结节中，266个术中FS病理检查明确诊断为甲状腺癌，占79.17%；延迟诊断组、误诊断组、意外诊断组癌结节数量及占比分别为28个（8.33%）、21个（6.25%）、21个（6.25%）。病理类型及占比见表1。

2.2.1延迟诊断组情况分析28个延迟诊断癌结节中，术中FS病理检查使用的诊断用语：“不除外”“倾向于”“考虑”“疑似”甲状腺癌，占比分别为57.14%、35.71%、3.57%、3.57%。“不除外”使用频率最高。FS病理检查提示合并的良性疾病：“结节性甲状腺肿”“慢性淋巴细胞性甲状腺炎”“纤维化结节”“滤泡性肿瘤”等，占比分别为64.3%、14.28%、14.28%、7.14%，结节性甲状腺肿的占比最高。

2.2.2误诊断组情况分析21个误诊断癌结节中，FS病理检查提示误诊为良性疾病：“结节性甲状腺肿，伴纤维化或非典型性”“慢性淋巴细胞性甲状腺炎或淋巴细胞浸润”“结节性甲状腺肿”，占比分别为47.63%、33.33%、9.52%。“结节性甲状腺肿伴纤维化或非典型性”占比最高，有2例患者FS未能取材于癌结节（癌结节并非手术的主要目标结节）。

2.2.3意外诊断组情况分析21个意外诊断癌结节中，FS病理检查提示合并的良性疾病：“结节性甲状腺肿伴纤维化或非典型性、钙化”“结节性甲状腺肿伴腺瘤样结构、增生、形成”“结节性甲状腺肿”“慢性淋巴细胞性甲状腺炎或淋巴细胞浸润”“结节性甲状腺肿伴滤泡性肿瘤”，占比分别为28.57%、23.81%、23.81%、19.05%、4.76%。

2.3FS病理检查不能明确诊断组与明确诊断组患者比较

与明确诊断组相比，延迟诊断组患者结节最大

径更小、纵横比>1的比例更多、微钙化比例更低，差异有统计学意义（P<0.05）；与明确诊断组相比，误诊断组结节最大径更小、TPO-Ab水平更高，差异有统计学意义（P<0.05）；与明确诊断组相比，意外诊断组结节最大径更小，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

3讨论

3.1FS病理检查概述

FS病理检查的应用历史可追溯到1891年WilliamHWelch将其用于诊断乳腺肿瘤[8]。目前国内外已将此项技术普遍应用于临床，解决手术中的病理诊断问题，帮助确定具体手术方式[6]。FS病理检查总体准确率较高，Mayooran等[2]研究表明，FS病理检查的阳性预测值、阴性预测值分别为76.1%、85.7%。国内部分研究表明，FS病理检查诊断准确率在93%以上[4-5]。

3.2冰冻病理不能明确诊断的原因分析

目前FS病理检查适用于术前未做穿刺病理或穿刺病理检查未能明确诊断的甲状腺结节患者，以决定甲状腺切除或淋巴结清扫的范围[9]。FS病理检查的准确性受一些因素的制约，包括制片技术、肿瘤病理类型等。

本研究仅纳入最终确诊为甲状腺癌患者，FS病理检查与石蜡切片病理检查的符合率为79.18%；延迟诊断组、误诊断组构成比分别为8.33%、6.25%，低于以往文献报道[10-11]。

3.2.1延迟诊断的原因及对策本研究中，延迟诊断组常用的诊断术语包括“不除外”“倾向于”“考虑”“疑似”甲状腺癌，通常合并良性甲状腺疾病，合并“结节性甲状腺肿”占比最高。病理科医生之所以使用这些诊断用语，主要原因是诊断甲状腺癌的“证据不充分”，主要受冰冻病理制片技术的限制。

甲状腺结节术中FS病理检查如提示“不除外”“倾向于”“考虑”“疑似”甲状腺癌，应该如何选择治疗方式？既往研究表明，绝大多数情况下（24/26）石蜡切片病理最终可证实为甲状腺癌[12]。建议结合患者的一般情况、治疗意愿、术前辅助检查结果、术中探查情况进行手术决策，必要时术中与病理科医生、患者家属进行沟通。

3.2.2误诊断的原因及对策本研究中误诊断组非滤泡亚型乳头状癌占85.71%（18/21），甲状腺滤泡状癌及甲状腺髓样癌占14.28%（3/21）；非乳头状癌比例明显高于明确诊断组，这可能与FS病理检查无法完整评估包膜和（或）血管侵犯情况有关，而这正是滤泡状腺瘤与滤泡状癌的鉴别点[2，7]。

3.3冰冻病理不能明确诊断的临床因素分析

本研究表明，延迟诊断组、误诊断组、意外诊断组结节中位最大径分别为5mm、6mm、1mm，均小于明确诊断组，结节大小是导致FS病理不能明确诊断的重要影响因素。既往研究表明，当癌灶较小时更容易出现延迟诊断或误诊断[13]；单因素分析结果显示，肿瘤直径<5mm时FS诊断准确性较肿瘤直径≥5mm时显著降低，是影响FS病理诊断准确性的独立危险因素[11，14]。原因可能为过小的取材组织不能获得有效的病变组织[5]；或不只获取了病变的病灶，也可能包括一些复杂的良性多发结节，虽然可获得相应组织实施FS病理检查，但也不能确定相关病灶[13]。有研究建议在可疑结节处做标记（如切开或系缝线），以便提高诊断准确率[10]。

微钙化主要是由于癌细胞生长迅速，肿瘤中血管及纤维组织过度增生，出现钙盐沉积所致[15]。微钙化的出现通常与恶性肿瘤密切相关[9]。既往研究证实，微钙化时FS病理检查诊断准确率较孤立性钙化或周边钙化、粗钙化时显著升高[13]。本研究中延迟诊断组结节微钙化的比例低于明确诊断组，提示其肿瘤细胞可能生长相对缓慢，恶性特征不典型，这或许是延迟诊断组患者FS病理检查未能获得明确诊断的原因之一。

桥本甲状腺炎是甲状腺一种常见的自身免疫性疾病，常伴有TPO-Ab和TG-Ab的升高[16]。本研究中，误诊断组中合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的比例高达33.33%（7/21），与明确诊断组相比，误诊断组TPO-Ab水平也更高，提示合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎可能增加FS病理检查诊断的难度。可能的原因为此类患者FS大量炎性细胞掩盖局部区域乳头状结构、核沟、核重叠等细胞核参数改变[11，17]。

意外诊断组癌结节中位最大径仅为1mm，术前彩超、术中大体标本均难以发现，或并非本次手术的主要目标结节，FS容易遗漏、忽略此类癌结节。理论上，进行FS病理检查时对所有切除甲状腺组织小间距、充分取材可能也有助于发现此类微小癌，但无疑会延长FS病理检查诊断时间并增加工作量。

综上，FS病理检查在甲状腺癌的诊断与治疗中仍发挥重要作用，准确性较高，但也有其局限性。鉴于延迟诊断、误诊断、意外诊断无法绝对避免，临床医生应熟悉延迟诊断、误诊断常用的诊断用语；在治疗决策时应充分参考难以明确诊断的可能，尤其是较小结节、合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的患者。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–11–06）

（修回日期：2024–06–19）