桂枝茯苓丸合四味健步汤加味治疗糖尿病肾病的临床研究

林素珍 陈宇

[摘要] 目的 探讨桂枝茯苓丸合四味健步汤加味治疗糖尿病肾病的疗效及其对炎症指标、高凝状态的影响。方法 选取2022年1月至12月于浙江中医药大学附属温州市中医院确诊的水瘀互结型糖尿病肾病患者78例，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组各39例。对照组患者采用西医常规综合治疗，观察组患者在对照组基础上加用桂枝茯苓丸合四味健步汤加味，总疗程8周。比较两组患者治疗前后的中医证候积分、24h尿蛋白定量、血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、纤维蛋白原、D-二聚体、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）。结果 治疗后，两组患者的中医证候积分、24h尿蛋白定量、SCr、BUN、IL-6、TNF-α、纤维蛋白原、D-二聚体均显著低于本组治疗前（P<0.05）；观察组患者的中医证候积分、24h尿蛋白定量、SCr、IL-6、TNF-α、纤维蛋白原、D-二聚体均显著低于对照组（P<0.05）。观察组患者的总有效率显著高于对照组（χ2=6.241，P=0.044）。两组患者治疗后均未发生不良反应，治疗前后的肝功能指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 桂枝茯苓丸合四味健步汤加味治疗水瘀互结型糖尿病肾病疗效较好，可减轻患者的临床症状，降低24h尿蛋白定量，改善肾功能，推测与该方药减轻炎症反应、改善高凝状态有关。

[关键词] 桂枝茯苓丸；四味健步汤；糖尿病肾病；水瘀互结证；炎症反应；高凝状态

[中图分类号] R256.51      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.023

Clinical study on treating diabetic nephropathy by flexible using Guizhi Fuling pill and Siwei Jianbu decoction

LIN Suzhen， CHEN Yu

Department of Nephrology， Wenzhou TCM Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Wenzhou 325000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of flexible using Guizhi Fuling pill and Siwei Jianbu decoction in treating the diabetic nephropathy patients， and to observe its effect on inflammatory indicators and hypercoagulabale state. Methods A total of 78 patients diagnosed with syndrome of intermin-gled water and blood stasis diabetic nephropathy in Wenzhou TCM Hospital of Zhejiang Chinese Medical University from January to December 2022 were selected and divided into observation group and control group by random number table method， with 39 cases in each group. The control group was treated with conventional western comprehensive therapy， while the observation group was treated with Guizhi Fuling pill and Siwei Jianbu decoction on the basis of control group. Both groups were treated for 8 weeks. The TCM syndrome score， 24h urinary protein quantity， serum creatinine （SCr）， blood urea nitrogen （BUN）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， fibrinogen， D-dimer， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） were compared between two groups before and after treatment. Results After treatment， the TCM syndrome score， 24h urinary protein quantity， SCr， BUN， IL-6， TNF-α， fibrinogen and D-dimer in two groups were significantly lower than before treatment （P<0.05）. The TCM syndrome score， 24h urinary protein quantity， SCr， IL-6， TNF-α， fibrinogen and D-dimer in observation group were significantly lower than those in control group （P<0.05）. The total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group （χ2=6.241， P=0.044）. There was no adverse reaction between two groups after treatment， and there was no significant difference in liver function indexes before and after treatment （P>0.05）. Conclusion Flexible using Guizhi Fuling pill and Siwei Jianbu decoction has a good therapeutic effect on syndrome of intermin-gled water and blood stasis diabetic nephropathy， which can reduce clinical symptoms of patients， reduce 24h urinary protein quantity and improve renal function， which is speculated to be related to reducing inflammation and improving hypercoagulabale state.

[Key words] Guizhi Fuling pill; Siwei Jianbu decoction; Diabetic nephropathy; Syndrome of intermin-gled water and blood stasis; Inflammatory reaction; Hypercoagulabale state

糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一，目前已成为慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因[1]。随着病情发展，糖尿病肾病后期常表现为水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症和进行性肾功能减退。现代医学主要采取控制血压和血糖、应用血管紧张素转换酶抑制剂及利尿剂等对症治疗，发展到尿毒症期则需肾脏替代治疗。当糖尿病肾病患者出现水肿时，往往病程已久，治疗效果常不理想。结合中医辨证治疗可弥补单一西医治疗的缺陷，提高临床疗效，且不良反应较小[2]。糖尿病肾病水肿属中医“水肿”“消渴病肾病”等范畴。临床上水瘀互结型是较为常见的证型。因此，本研究探讨桂枝茯苓丸合四味健步汤加味治疗水瘀互结型糖尿病肾病患者的疗效，现将结果报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2022年1月至12月于浙江中医药大学附属温州市中医院被确诊的水瘀互结型糖尿病肾病患者78例。采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组各39例。两组患者的性别、年龄、病程、治疗前的中医证候积分及实验室指标等比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经浙江中医药大学附属温州市中医院伦理委员会批准（伦理审批号：WTCM-KT-2021029）。

1.2  纳入及排除标准

1.2.1  纳入标准  ①西医诊断符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[3]中糖尿病肾病的标准，糖尿病肾病分期Ⅳ～Ⅴ期；②中医诊断参照《糖尿病中医防治指南》[4]和《中药新药临床研究指导原则》[5]相关内容，糖尿病肾病辨证分型为水瘀互结型；③年龄18～80岁；④自愿配合治疗观察，并签署知情同意书。

1.2.2  排除标准  ①原发性肾脏病，除糖尿病肾病以外的其他继发性肾脏病，其他引起水肿的疾病，其他原因引起肾功能损害者；②近1个月内合并酮症酸中毒和（或）感染者；③终末期肾病需进行透析治疗者；④合并神经精神系统疾病或无独立行为能力者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥对本研究所用药物过敏或过敏体质者。

1.3  治疗方法

对照组患者予西医常规综合治疗：①糖尿病肾病宣教。②饮食治疗：低盐低脂优质蛋白饮食，蛋白质摄入0.6～0.8g/（kg·d），控制水分摄入。③控制血糖：根据患者血糖水平使用胰岛素。④控制血压：选用不影响糖、脂代谢的降压药，尽量使血压控制在130/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）[6]。⑤调节血脂：使用不影响肾功能的降脂药。⑥对症治疗。⑦避免使用肾毒性药物。观察组患者在对照组基础上加用桂枝茯苓丸合四味健步汤加味，药物组成：桂枝15g、茯苓15g、赤芍15g、白芍15g、丹皮15g、桃仁15g、牛膝15g、丹参15g、石斛15g、泽泻20g、黄芪15g、山药15g、枳壳15g，陈皮6g，每日1剂。加清水浸泡30min，武火煮沸后以文火煎25min，浓煎成200ml，分早晚2次温服。两组患者的疗程均为8周。

1.4  观察指标

①中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[5]采取积分法，分为无（0分）、轻（2分）、中（4分）、重（6分），主要证候包括双下肢水肿，倦怠乏力，下肢静脉迂曲，肌肤甲错，肢体麻木，腰部刺痛，便秘，面色晦暗，口唇舌暗，或紫暗、瘀斑，舌下静脉紫暗怒张，脉细或细涩。②24h尿蛋白定量：采用免疫比浊法，试剂盒由上海邦景实业有限公司提供。③生化指标：血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）。采用罗氏cobas8000生化免疫流水线检查。④炎症因子：白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）。采用BD PACSC流式细胞仪检测，由杭州辉图生物科技有限公司提供。⑤凝血功能指标：纤维蛋白原、D-二聚体。使用原装配套试剂以磁珠法+比浊法由Stago-R血凝仪+CP-3000血凝仪测定。

1.5  疗效评定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[5]。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%，SCr、BUN下降≥20%；有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%，SCr、BUN下降≥10%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善，或加重，证候积分减少<30%，SCr、BUN无下降或升高。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6  统计学方法

采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析。计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用c2检验，计量资料符合正态分布的以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者的中医证候积分比较

治疗后，两组患者的中医证候积分均显著低于本组治疗前（P<0.05），观察组患者的中医证候积分显著低于对照组（P<0.05），见表1。

2.2  两组患者的临床疗效比较

观察组患者的总有效率显著高于对照组（χ2=6.241，P=0.044），见表2。

2.3  两组患者的24h尿蛋白定量、肾功能指标比较

治疗后，两组患者的24h尿蛋白定量、SCr、BUN均显著低于本组治疗前（P<0.05）；观察组患者的24h尿蛋白定量、SCr均显著低于对照组（P<0.05），两组患者的BUN比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4  两组患者的炎症指标比较

治疗后，两组患者的IL-6、TNF-α均显著低于本组治疗前（P<0.05）；观察组患者的IL-6、TNF-α均显著低于对照组（P<0.05），见表4。

2.5  两组患者的凝血功能比较

治疗后，两组患者的纤维蛋白原、D-二聚体均显著低于本组治疗前（P<0.05）；观察组患者的纤维蛋白原、D-二聚体均显著低于对照组（P<0.05），见表5。

2.6  安全性指标

两组患者治疗后均未发生不良反应，且治疗前后的肝功能指标比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表6。

3  讨论

本虚标实、虚实夹杂是糖尿病肾病的基本病机。本虚主要指气阴两虚、阴阳两虚，标实主要指气滞、血瘀、痰湿等[7]。消渴病久病入络致血脉瘀滞，“血不利则为水”，最终三焦不利，水道不通，而致水肿。消渴病肾病水肿与血瘀关系密不可分，瘀血往往使水肿顽固难愈。糖尿病肾病的病理改变主要表现为肾小球肥大、系膜基质增多、肾小球硬化等；超声提示随着糖尿病肾病的进展，肾动脉血流速度逐渐减慢，阻力指数逐渐增高[8]；炎症反应在糖尿病肾病病程中发挥重要作用，肾组织长期在高糖状态下产生TNF-α、IL-6等炎症细胞因子，损伤内皮细胞，改变血管通透性，使血管内物质交换受阻，白细胞黏附性增强，纤维蛋白原升高，血液呈高凝状态，加速肾小球硬化，严重影响肾脏微循环[9-11]。现代医学从多方面为中医血瘀理论提供证据支持。研究表明糖尿病肾病标实证以血瘀占比最大，说明血瘀贯穿糖尿病肾病的始终[12]。针对此病机，本研究以活血化瘀利水为治则，辅以健脾补肾，方选桂枝茯苓丸合四味健步汤加味。

桂枝茯苓丸出自《金匮要略》，功能缓消癥块，化瘀止血。现代医学研究证实桂枝茯苓丸治疗证属血瘀型的脑梗死、冠心病、肝硬化、盆腔炎等可获良效[13-16]。四味健步汤系江苏名中医黄煌教授创制的经验方，功能活血化瘀，强骨壮腰，改善下肢供血[17]。本研究以上述两方合用加黄芪、山药、泽泻、陈皮、炒枳壳组方。桂枝茯苓丸中桂枝配丹皮、赤芍、桃仁温通经脉以行血滞，配茯苓助阳化气以利湿消肿，加泽泻利水渗湿。四味健步汤中牛膝补肾强骨、活血祛瘀，白芍养血柔肝，丹参是活血化瘀的代表药，常用于治疗各种瘀血证，石斛滋阴清热。气为血之帅，气不行则血瘀水停，故活血化瘀利水时需加行气之品，方中陈皮、炒枳壳行气化滞，通畅气机，助瘀化水行。《景岳全书》记载“凡水肿等证……脾虚则土不制水而反克，肾虚水无所主而妄行”，故予山药益肾健脾补先后天之本，黄芪健脾益气兼利水。全方共奏通经脉，化瘀滞，利水湿，补脾肾，强筋骨，除痹痛之效。

本研究结果显示，观察组患者中医证候积分较对照组明显降低，治疗后的总有效率显著高于对照组，说明桂枝茯苓丸合四味健步汤加味治疗糖尿病肾病可明显改善其临床症状。IL-6、TNF-α属促炎因子，可加重糖尿病肾病的炎症反应，治疗后观察组患者的IL-6、TNF-α水平明显下降，且较对照组降幅更明显，证实桂枝茯苓丸合四味健步汤加味可改善患者的炎症状态，可能与方剂中的牛膝、赤芍等成分有关。糖尿病肾病患者的炎症状态可激活凝血级联反应，导致血液呈高凝状态，而凝血状态改变又会影响炎症信号通路，故炎症反应和高凝状态二者相互影响，互为因果。经治疗后，患者的凝血功能指标较治疗前下降，观察组疗效更优，考虑桂枝茯苓丸合四味健步汤加味在减轻炎症反应的同时，也可改善血液高凝状态，可能与方剂中丹参、牛膝、赤芍、桃仁等有效成分有关。随着炎症和高凝状态的改善，患者24h尿蛋白定量、SCr、BUN较治疗前下降，观察组降幅更优，提示加用桂枝茯苓丸合四味健步汤加味相较于单纯西药治疗疗效更佳。另外，两组患者治疗后均未出现不良反应，肝功能指标正常，提示安全性良好。

综上所述，桂枝茯苓丸合四味健步汤加味治疗水瘀互结型糖尿病肾病有较好的疗效，在改善临床症状的同时，还可降低24h尿蛋白定量，减轻肾损伤，其机制可能与方剂中有效成分减轻炎症反应、改善高凝状态有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J]. 中华糖尿病杂志， 2018， 10（1）： 4–67.

[2] 吕仁和， 赵进喜. 糖尿病及其并发症中西医诊治学[M]. 北京： 人民卫生出版社， 2009： 528–531.

[3] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华糖尿病杂志， 2021， 13（4）： 315–409.

[4] 仝小林， 刘喜明， 魏军平， 等. 糖尿病中医防治指南[M]. 北京： 中国中医药出版社， 2007.

[5] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则[M]. 北京： 中国医药科技出版社， 2002： 163–168， 233–237.