轻、中型颅脑损伤儿童并发外伤性癫痫的危险因素分析

刘梅 高安亮 陈靓 霍坤良 倪艳

【摘要】 目的 探索儿童轻、中型创伤性颅脑损伤（TBI）后发生外伤性癫痫（PTE）的危险因素，为临床防治PTE提供参考依据。方法 回顾性分析成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院神经外科2015年1月1日—2023年1月1日收治的259例轻、中型创伤性颅脑损伤（TBI）患儿的临床资料。将259例患儿分为PTE组（52例）与非PTE组（207例）。采用单因素分析和多因素Logistic回归分析影响儿童轻、中型TBI后PTE发生的相关危险因素。结果 变量筛选结果提示在磁共振（MRI）提示含铁血黄素沉积、急诊计算机断层扫描（CT）结果、脑电图（EEG）异常类别、白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、纤维蛋白原升高等方面，PTE与非PTE组差异具有统计学意义（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析显示，急诊CT提示单一创伤性蛛网膜下腔出血、MRI提示含铁血黄素沉积、EEG提示睡眠纺锤波减少、IL-8升高是儿童轻、中型颅脑损伤后PTE发生的独立危险因素（P＜0.05）。结论 急诊CT提示单一创伤性蛛网膜下腔出血，MRI提示含铁血黄素沉积，EEG提示睡眠纺锤波减少或消失，IL-8升高是儿童轻、中型TBI后发生PTE的独立危险因素。我们认为对具有上述危险因素的轻、中型TBI患儿采取相关的防治措施，可以降低PTE的发生率。

【关键词】 儿童；外伤性癫痫；轻型颅脑损伤；中型颅脑损伤；危险因素

【中图分类号】 R651；R742.1  【文献标志码】 A  【文章编号】 1672-7770（2024）03-0257-06

在全球范围内，儿童创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）的发生率约为47～280/10万［1］。由于大脑皮质发育欠佳，神经抑制反射结构未发育完全，脑皮质兴奋阈值较成人低，儿童在遭受创伤后，产生应激反应容易导致外伤性癫痫（post-traumatic epilepsy，PTE）的发生［23］。癫痫发作由于其长期性、不可预测及反复的特性，给患儿及家属造成沉重的心理负担及经济压力。即使癫痫得到一定的缓解，但只要不是长期无发作，患儿及其家属都存在显著的心理负担并严重影响生活质量［4］。儿童PTE的总发生率为0～12%，多在伤后8个月～5年内发生［5］，且轻型TBI患儿PTE的发生率为2.36%［6］。相较于轻、中型TBI，重型TBI患儿发生PTE的风险显著增加［5］，这导致临床中往往忽视轻、中型TBI患儿，尤其是轻型TBI患儿未来出现PTE的可能性。尽管在现有的儿童PTE研究中，因为临床管理、危险因素及预后的分析结果差异，产生了不同的防治策略［7］，但研究对象主要集中在重型TBI患儿，缺少针对轻、中型TBI患儿的研究。因此，为完善TBI患儿发生PTE的防治策略，本研究回顾性分析成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院神经外科2015年1月1日—2023年1月1日收治的259例轻、中型颅脑损伤儿童的临床资料，旨在探讨儿童轻、中型TBI后发生PTE的危险因素。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共纳入259例PTE患儿，其中男159例，女100例；年龄1～12岁，平均年龄6.69岁。所有PTE患儿采用的诊断标准为有颅脑外伤史且在伤后一周，根据国际抗癫痫联盟发布的癫痫临床实用定义诊断为癫痫［8］，并将其分为PTE组和非PTE组。见表1。2014年国际抗癫痫联盟发布的癫痫临床实用定义：（1）至少两次无明显诱因的癫痫发作，发生时间间隔超过24 h；（2）一次无明显诱因的癫痫发作和未来10年两次无诱因癫痫发作后的复发风险超过60%；（3）确诊为癫痫综合征。纳入标准：（1）年龄＜14岁，有明确的首次颅脑外伤病史；（2）根据外伤后临床表现、格拉斯哥昏迷指数评分（Glasgow coma score，GCS）及影像检查结果诊断为轻、中型颅脑损伤；（3）既往无癫痫病史；（4）病历资料完整。排除标准：（1）住院治疗期间转科或自动离院；（2）院外未遵医嘱服药后癫痫反复发作两次以上（两次发作间隔24 h）；（3）出院后随访6个月期间因各种原因失访。

1.2 方法 通过医院电子病历系统收集相关病历资料，包含患儿基础信息、影像学检查结果、血液化验分析结果等。检查检验包括急诊计算机断层扫描（computer tomography，CT）在入院前急诊就诊及入院24 h内完成，查血结果均于入院24 h完成，核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）（磁敏感加权成像序列）、脑电图（electroencephalogram，EEG）于入院3 d完成。EEG均采用18导联或16导联24 h视频脑电图，无药物诱导（避免药物对脑电图结果的干扰），均采用自然睡眠结果。CT/MRI结果均由成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院神经外科医生阅片得出，包括CT具体脑损伤类别及MRI脑损伤处是否存在含铁血黄素沉积（病灶处表现为T1WI等信号、T2WI低信号）。

1.3 统计学分析 采用SPSS 27.0软件对数据进行统计学分析。连续性变量以均数±标准差（x-±s）表示，符合正态分布的两组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的用秩和检验。分类变量以例数表示，两组间比较采用χ2检验。为探究影响轻中型颅脑损伤患儿并发外伤性癫痫的危险因素，本研究将是否出现PTE作为因变量，以此将纳入病例分为PTE组和非PTE组。单因素差异有统计学意义的结果（P<0.05）作为自变量纳入多因素Logistic回归，探究危险因素与PTE相关性，以P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 变量筛选 通过对本研究中两组数据资料的统计分析发现，PTE组与非PTE组在MRI提示含铁血黄素沉积、急诊CT提示脑损伤类别差异、白细胞介素（interleukin，IL）-1升高、IL-6升高、IL-8升高、纤维蛋白原升高、EEG异常类别方面差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 多因素Logistic回归分析 将变量筛选结果提示有意义的变量（P<0.05）赋值（表2），再统一纳入多因素Logistic回归方程得出，急诊CT提示单一创伤性SAH、MRI提示含铁血黄素沉积、EEG提示睡眠纺锤波减少或消失、IL-8升高均是儿童轻、中型颅脑损伤后癫痫发作的独立危险因素（P<0.05）。见表3。

3 讨 论

儿童由于其颅脑结构及发育的特异性，在TBI后容易早期发生PTE甚至发展成为癫痫持续状态［2］。当患儿癫痫反复发作或者出现持续状态时，脑组织缺氧肿胀导致多种并发症甚至脑疝，对预后造成极大不良影响。无论是轻型TBI导致大脑发生的氧化反应或神经递质的改变，还是中型TBI导致脑组织解剖结构改变或受压迫，均是儿童TBI后出现PTE的诱因。文献报道，TBI后发生PTE的风险在伤后2年内最高，2年以后风险显著下降但持续数十年内仍有发生的可能［910］。因此，探寻TBI患儿发生PTE的危险因素，提前采取防治策略显得尤为重要。

本研究在IL-1、IL-6及纤维蛋白原升高方面，结果与既往研究有所差异。既往研究［1112］表明，IL-1、IL-6及纤维蛋白原上升是TBI患者发生PTE的独立危险因素。本研究中虽然PTE组和非PTE组在以上方面对比有所差异，但通过多因素Logistic回归分析，IL-1、IL-6及纤维蛋白原上升均不是PTE发生的独立危险因素。本研究针对人群年龄段为14岁以下儿童，而既往研究未对年龄段做具体区分。不同年龄阶段患者的IL-1、IL-6及纤维蛋白原体内含量存在差异，这是本研究考虑结果和既往研究出现差异的原因。而本研究结果表明，急诊CT提示创伤性SAH、EEG提示睡眠纺锤波减少或消失、MRI提示含铁血黄素沉积、IL-8升高均是轻、中型TBI患儿发生PTE的独立危险因素（P＜0.05）。

目前已有的研究大多认为，脑挫伤、硬膜下出血等损伤类型与发生PTE相关，而创伤性SAH与发生PTE未见明显相关性［13］。这一结论与本研究结果有所差异。本研究中，创伤性SAH为轻、中型TBI患儿发生PTE的独立因素。出现这一差异的原因在于，既往研究未将儿童及成人分开研究。儿童的颅骨较小且脑组织较饱满，对颅内压升高的耐受较成人差。SAH早期由于大脑无菌性炎症所产生的活性中性粒细胞通过释放自由基、蛋白酶和促炎细胞因子来促进脑水肿的发生，使颅内压升高。而急性颅内压升高和早期发生癫痫发作相关［1416］。SAH早期活化的小胶质细胞也会释放超氧自由基在炎症介导的神经元损伤中发挥作用，从而直接诱发癫痫。癫痫的发病机制主要源于神经元的异常激活与兴奋，SAH的早期分解产物是导致脑损伤和神经元超兴奋性的最重要产物之一，其主要构成是来自血红蛋白的铁化合物；游离铁是一种强氧化剂，由于活性氧的产生对细胞膜造成的过氧化损伤、自由基的产生以及对氧化剂敏感的细胞酶（如Na、K-ATP酶等）的损伤而损伤细胞膜，最终引起了神经元细胞的异常激活与兴奋，导致癫痫的发生［17］。另外SAH导致颅内血管痉挛，引起周围脑组织缺血缺氧改变，同样会诱发无菌性炎症，导致中性粒细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞活化，释放各种细胞因子介导神经炎症反应发生，本研究考虑这也是PTE发生的诱因之一。

目前临床研究癫痫与脑电图的关系主要集中在棘波、慢波、棘慢复合波上，对睡眠纺锤波与癫痫的相关性缺乏重视。睡眠纺锤波起源于丘脑并参与调节长期记忆塑造和存储的过程，Holden等［18］在小鼠模型中发现了皮质丘脑系统中C1q表达的慢性增加参与了睡眠纺锤波减少的过程，由此推测睡眠纺锤波减少可能与颅脑损伤后多种炎症因子活动有关。炎性因子活动正是诱发癫痫发作的诱因之一。颅脑损伤后脑脊液及血清中多种炎性因子增加，炎性因子具有促炎作用，通过在脑组织中产生神经元退行性变和神经毒性介导神经炎症，以及增加血脑屏障通透性等方式最终诱发癫痫［19］。TBI后大脑会立即发生明显的电生理变化，可以通过脑电图及时检测［20］。本研究将睡眠纺锤波纳入，得出睡眠纺锤波减少甚至消失为轻、中型TBI患儿发生PTE的独立因素这一结果，为TBI患儿提早预防干预PTE发生具有一定指导意义。

含铁血黄素作为一种多价的氢氧化铁复合物，当含铁血黄素和铁以不同的价态存在，作为产生自由基和脂质过氧化物的电子供体，在还原或氧化反应过程中也作为电子受体存在参与细胞反应，导致沉积部位脑组织致痫性改变［2123］，导致PTE发生。IL-8通过对中性粒细胞的趋化作用，导致中性粒细胞的聚集，加快血脑屏障的破坏、离子通道的关闭产生脑水肿从而引起颅内压升高，最终诱发癫痫发作［11，15］。

对于轻型TBI，本研究针对性纳入了脑震荡进行相关因素分析，但最终研究显示其不是PTE发生的独立危险因素。本研究认为，可以选择行MRI明确是否有含铁血黄素沉积以及早期行EEG明确睡眠纺锤波情况来筛选发生PTE的高危轻型TBI患儿。同样对于中型TBI患儿，早期行MRI及EEG也可以筛选出其发生PTE的独立危险因素，从而针对性地进行防治。未来本研究将进一步纳入更多的轻型TBI相关指标，进一步寻找对轻型TBI患儿发生PTE的相关危险因素。

本研究为单中心回顾性研究，选取因素类别受病历资料有所局限，未能探讨更多轻、中型TBI患儿发生PTE的影响因素。未来本研究将进一步进行前瞻性多中心研究以增加研究因素类别，并根据研究结果形成预后预测模型，为轻、中型TBI患儿是否发生PTE的预后提供防治参考依据。

综上所述，急诊CT提示创伤性SAH、EEG提示睡眠纺锤波减少或消失、MRI提示含铁血黄素沉积、IL-8升高均是轻、中型TBI患儿发生PTE的独立危险因素。这一结果与儿童较成人对颅内压急性升高、损伤后脑组织无菌炎性反应改变更敏感相关。在临床诊治过程中，应针对性地对轻、中型TBI患儿进行相关的防治措施，改善预后，降低PTE的发生率。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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