动静脉序贯应用替罗非班治疗急性脑梗死的有效性与安全性

余巧燕 魏孟丽 刘俊中 王妮妮 祝晓川

【摘要】目的探讨动静脉序贯应用替罗非班治疗急性脑梗死的有效性及安全性。

方法回顾性分析2018年6月至2022年2月郑州大学附属郑州中心医院收治的134例超溶栓时间窗应用替罗非班治疗的非大动脉闭塞急性脑梗死患者的临床资料，选择美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分5～16分的患者共80例，分为观察组（经动脉导管超选择性灌注替罗非班后序贯静脉泵入替罗非班，即动静脉序贯应用替罗非班）44例和对照组（直接静脉泵入替罗非班）36例。评估两组患者治疗后7d、14d时的NIHSS评分、有效率、出血率及病死率，并分析90d良好预后的相关影响因素。

结果治疗后7d、14d时观察组和对照组NIHSS评分差异无统计学意义（P>0.05）。观察组的有效率明显高于对照组（84.1%vs63.9%），两组比较差异有统计学意义（χ2=4.310，P=0.038）。两组患者均无明显出血、死亡事件发生，无药物不良反应，观察组无手术相关并发症。90d预后的二分类logistic回归分析表明良好预后与动静脉序贯应用替罗非班［比值比（OR）=3.082，95%置信区间（CI）为（1.025，9.263），χ2=4.017，P=0.045］、基线NIHSS评分［OR=1.230，95%CI（1.027，1.475），χ2=5.036，P=0.025］相关。

结论在超溶栓时间窗的非大动脉闭塞急性脑梗死且基线NIHSS评分5～16分患者，动静脉序贯应用替罗非班可以改善患者远期预后，具有临床应用价值。

【关键词】急性脑梗死；替罗非班；动脉灌注；序贯治疗

中图分类号：R743.33文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.05.009

Efficacyandsafetyofarteriovenoussequentialtirofibaninthetreatmentofacutecerebralinfarction

YUQiaoyana，WEIMenglia，LIUJunzhongb，WANGNinia，ZHUXiaochuanb

（a.DepartmentofNeurology，b.DepartmentofIntervention，ZhengzhouCentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity，Zhengzhou450000，Henan，China）

【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheefficacyandsafetyofarteriovenoussequentialtirofibaninthetreatmentofacutecerebralinfarction.

MethodsTheclinicaldataof134acutecerebralinfarctionpatientswithoutmajorarterialocclusiontreatedwithtirofibanduringthetimewindowofthrombolysisinZhengzhouCentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversityfromJune2018toFebruary2022wereretrospectivelyanalyzed.80patientswithNationalInstitutesofHealthStrokeScale（NIHSS）scoresrangingfrom5to16wereselectedanddividedintoobservationgroup（superselectivetirofibanperfusionviaarterialcatheterizationwithsequentialintravenouspumpingoftirofiban，i.e.arteriovenousandsequentialapplicationoftirofiban，44cases）andcontrolgroup（directintravenouspumpingoftirofiban，36cases）.TheNIHSSscore，effectiverate，bleedingrate，andmortalityrateoftwogroupsofpatientsat7daysand14daysaftertreatmentwereevaluated，andrelevantfactorsforagoodprognosisat90dayswereanalyzed.

ResultsTherewasnostatisticallysignificantdifferenceinNIHSSscoresbetweentheobservationgroupandthecontrolgroupon7daysand14daysaftertreatment（P>0.05）.Theeffectiverateoftheobservationgroupwassignificantlyhigherthanthatofthecontrolgroup（84.1%vs63.9%），anddifferencebetweenthetwogroupswasstatisticallysignificant（χ2=4.310，P=0.038）.Noobviousbleeding，deatheventsandadversedrugreactionsoccurredinthetwogroups，andnosurgicalrelatedcomplicationsoccurredintheobservationgroup.Abinarylogisticregressionanalysiswitha90-dayprognosisshowedthatagoodprognosiswasassociatedwithsequentialuseoftirofibaninthearteriesandveins（oddsratio［OR］=3.082，95%confidenceinterval［CI］was［1.025，9.263］，χ2=4.017，P=0.045）andbaselineNIHSSscore（OR=1.230，95%CI［1.027，1.475］，χ2=5.036，P=0.025）.

ConclusionForacutecerebralinfarctionpatientswithoutmajorarterialocclusionatthehyperthrombolysistimewindowandabaselineNIHSSscoreof5to16，arteriovenoussequentialapplicationoftirofibancanimprovethelong-termprognosisofpatientsandhasvaluableclinicalapplications.

【Keywords】acutecerebralinfarction;tirofiban;arterialperfusion;sequentialtherapy

急性脑梗死具有极高的致残率和致死率。静脉溶栓是目前治疗急性脑梗死最有效的方法［1］，然而仍有大部分患者错过溶栓时间窗，且部分患者无大动脉闭塞，不符合Diffuse和Down取栓标准［1］，指南推荐常规应用阿司匹林和/或联合氢氯吡格雷抗血小板聚集治疗［1］。由于个体药物抵抗［2］的存在，阿司匹林和氢氯吡格雷片抗血小板聚集治疗脑梗死的临床作用有限，而替罗非班可以选择性有效地阻断动脉粥样硬化病变中血小板聚集及随后血栓形成的最终途径，作用强且可逆，具有先天优势。经静脉泵入替罗非班的安全性和有效性已得到各方面证实［3-6］，并写入我国专家共识［7］。另外，多项研究证实了替罗非班经动脉导管灌注在预防取栓后血管再闭塞和动脉瘤栓塞术后急性血栓形成的应用价值［8-12］。与直接静脉泵入替罗非班相比，经动脉导管将替罗非班直接灌注于责任血管，抗栓作用更有选择性，国内外均有研究证实了经动脉导管超选择性局部灌注替罗非班治疗急性脑梗死的安全性和有效性［13-17］。然而，这些研究对照组均为未应用替罗非班患者，相比直接静脉泵入替罗非班，经动脉导管超选择性灌注替罗非班并序贯静脉泵入能否取得更好的临床效果，患者有必要承担脑血管造影的风险选择该治疗方式吗？本研究经过分析80例患者的临床资料，现总结如下。

1对象与方法

1.1研究对象

本研究采用回顾性分析方法，研究对象为2018年6月至2022年2月郑州大学附属郑州中心医院收治的超静脉溶栓时间窗的急性脑梗死并应用替罗非班治疗的患者134例，均为首次发病，选择其中美国国立卫生研究院卒中量表（NationalInstituteofHealthStrokeScale，NIHSS）评分5～16分的患者共80例，经头部MRI检查明确梗死部位、头部磁共振血管成像（magneticresonanceangiography，MRA）或CT血管成像检查排除大动脉闭塞，并排除术前出血转化、凝血功能障碍、肝肾功能不全、对造影剂过敏患者。按照是否动脉灌注替罗非班分为对照组和观察组，对照组为替罗非班静脉泵入组（36例），观察组为经动脉导管超选择性灌注替罗非班并序贯静脉泵入即动静脉序贯应用替罗非班组（44例）。患方均签署知情同意书。

1.2治疗方法

观察组均急诊行全脑血管造影检查，采用局部麻醉，经桡动脉或股动脉穿刺（若经股动脉穿刺，则应用血管缝合器），行主动脉弓及全脑血管造影检查，排除大血管闭塞后超选择性至患侧颈内动脉或椎动脉，经动脉导管灌注替罗非班（生产企业：鲁南贝特制药有限公司，批号：H20090328，规格：50mL/12.5mg）10～20mL（12.5mg∶250mL生理盐水），灌注速度：1mL/min，灌注结束后，余下替罗非班以0.25～0.50mg/h静脉泵入。对照组采用直接静脉泵入替罗非班，配比同观察组，用法：0.25～0.50mg以1mL/min静脉注射，随后0.25～0.50mg/h持续静脉泵入。两组替罗非班总量均为12.5mg，均在停用替罗非班前2～4h重叠应用双联抗血小板聚集药物阿司匹林肠溶片（生产企业：拜耳医药保健有限公司，批号：J20171021，规格：100mg）100mg/次、1次/d，氢氯吡格雷片［生产企业：赛诺菲（杭州）制药有限公司，批号：H20171217，剂量：75mg/片］75mg/次、1次/d。两组患者在应用替罗非班的基础上，均采用他汀类药物抗动脉硬化稳定斑块、改善循环、营养神经、促进侧支循环、保护胃黏膜等常规治疗。

1.3评价指标

对符合入组标准的患者通过统一的表格进行资料汇总，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、发病时长、梗死部位、基线NIHSS评分、7dNIHSS评分、14dNIHSS评分、出血、死亡情况、治疗后90d独立生活能力的改良Rankin评分（modifiedRankinscale，mRS）等信息。结局指标包括有效性评价指标：①两组患者的7d、14dNIHSS评分；②患者的90dmRS评分，mRS≤2分为临床远期预后良好，为临床有效。安全性评价指标：①出血率。轻度出血为一般皮肤黏膜出血，严重出血为脏器出血包括脑出血。②病死率。③手术相关并发症。

1.4统计学方法

采用SPSS23.0统计软件，利用Shapiro-Wilk法检验计量资料数据的正态性，符合正态分布以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU秩和检验，治疗前后比较采取Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数和/或百分率表示，组间比较采用χ2检验。检验水准：α=0.05，双侧检验。将单因素分析中P<0.05的变量作为自变量纳入多因素二分类logistic回归分析，分析临床预后良好的相关影响因素。

2结果

2.1临床资料比较

观察组44例，其中男34例，女10例；年龄50～86岁，平均（66.07±8.74）岁；基线NIHSS评分为7.0（6.0，8.0）分。对照组36例，其中男22例，女14例；年龄40～91岁，平均（68.33±11.11）岁；基线NIHSS评分6.0（5.0，8.0）分。治疗后观察组和对照组7dNIHSS评分分别为4.0（3.0，6.0）、4.0（2.0，6.0）分，两组比较差异无统计学意义（Z=-0.663，P=0.507），14dNIHSS评分分别为4.0（3.0，5.0）、3.5（2.0，5.8），两组差异无统计学意义（Z=-0.191，P=0.849）；两组的有效率分别为84.1%、63.9%，观察组的有效率明显高于对照组，两组比较有统计学意义（χ2=4.310，P=0.038）。两组患者均无明显出血、死亡事件发生，无药物不良反应及手术相关并发症。见表1。

2.2两组治疗前后NIHSS评分比较

与治疗前相比，两组治疗后的NIHSS评分均明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3治疗后90d预后的单因素分析

将mRS≤2分的60例患者归为临床远期预后良好组，mRS>2分的20例患者归为预后不良组，行单因素分析，发现两组基线NIHSS评分、动静脉序贯治疗差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4治疗后90d预后的多因素分析及模型系数的Omnibus检验

将基线NIHSS评分、动静脉序贯治疗纳入二分类多因素logistic回归分析，动静脉序贯应用替罗非班［比值比（oddsratio，OR）=3.082，95%置信区间（confidenceinterval，CI）（1.025，9.263），χ2=4.017，P=0.045］、基线NIHSS评分［OR=1.230，95%CI（1.027，1.475），χ2=5.036，P=0.025］为90d预后的影响因素。见表4。

3讨论

目前国内外很多研究将动脉灌注替罗非班作为机械取栓失败后的补救措施，减少动脉取栓后再闭塞的风险，临床效果显著［8-11，18］。替罗非班具有抗炎作用，可稳定炎症性狭窄病变，维持血流，有助于预防炎症和血小板聚集引起的缺血性事件加重［13］。较早的国外研究已经发现早期动脉灌注替罗非班可以改善患者的血流淤滞状态，减轻血管狭窄［14］。近期国内研究也显示经动脉导管局部灌注替罗非班安全有效［16-17］。上述研究对照组均为未应用替罗非班的常规治疗组，本研究不同的是将直接静脉泵入替罗非班作为对照组，动静脉序贯应用替罗非班作为观察组。

轻型卒中（NIHSS<5分）患者预后良好的可能性很大［19］，而NIHSS≥5分的严重卒中患者具有相对较高的致残性，非大动脉闭塞且失去溶栓机会的患者，潜在的致残风险较高。为获取潜在更大的临床效果，本研究观察组的患者基线NIHSS评分为5～16分，采用动静脉序贯应用替罗非班治疗，发现两组治疗后7d、14d时NIHSS评分差异不显著，观察组有效率明显高于对照组。多因素logistic回归分析结果显示，动静脉序贯应用替罗非班、基线NIHSS评分是急性脑梗死90d预后的影响因素。考虑到脑动脉造影需承担相关的手术风险，如穿刺处假性动脉瘤形成、斑块脱落栓塞等，临床中需权衡获益风险比。本研究观察组为避免脑动脉造影相关的手术风险，病例尽量采用经桡动脉入路，如果选择股动脉入路，术毕应用血管缝合器减少卧床时长，加上严格规范的术中操作和术后管理，观察组无手术并发症，且两组患者均无出血事件。另外，在90d预后因素分析中，预后良好组相对预后不良组的基线NIHSS评分OR值为1.230（χ2=5.036，P=0.025），提示动静脉序贯应用替罗非班在基线NIHSS评分为5～16分的患者中应用临床价值较高。这与临床规律一致，基线NIHSS越高，致残性越高，需承担一定的手术风险，采取积极的治疗措施，以期获得明显的临床预后。本研究的病例基线NIHSS评分为5～16分，但也有可能当基线NIHSS评分高到一定程度后，推测该治疗方案临床获益有限。HUO等［20］的研究初步发现低剂量动脉替罗非班治疗大动脉粥样硬化型急性脑梗死患者是安全的，可能为严重卒中患者提供临床益处，并有降低死亡风险的趋势。本研究样本量较少，仍需要大样本的临床数据探讨动静脉序贯应用替罗非班的适用条件，包括发病时长、年龄、药物剂量等。

本研究显示对于NIHSS评分5～16分、错过溶栓时机、非大动脉闭塞的急性缺血性脑卒中患者，动静脉序贯应用替罗非班可以改善患者的90d预后。

尽管存在造影相关风险，目前的研究表明小剂量的动静脉联合应用替罗非班可能是严重卒中治疗的潜在选择，然而，该方案需要充分的对照研究、大型前瞻性试验来进一步验证，使不同分层人群获得临床益处。

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