Modic源性下腰痛的病因学研究进展

苏天霞 王玺

摘要：下腰痛是由一种或多种已知或未知的疾病引起的一种临床症状，随着全世界人口的日益增长和老龄化加剧，下腰痛的发病率也逐年增高。椎体Modic改变（MCs）是椎体骨髓内的变化在磁共振成像（MRI）中的视觉信号表现。随着研究的深入，人们发现不同MCs表现分别代表着不同的病理改变，目前大量的研究表明ModicⅠ型改变与下腰痛密切相关。Modic源性下腰痛的病因尚不明确，但与椎间盘退改变、终板损伤、感染、免疫反应等因素密不可分，本文就近年来国内外对Modic源性下腰痛的病因学研究进展作一综述，以期为临床治疗Modic源性下腰痛提供指导。

关键词：Modic改变；下腰痛；病因学

中图分类号：R681.5                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.036

文章编号：1006-1959（2024）11-0170-05

Research Progress on the Etiology of Modic Low Back Pain

Abstract：Low back pain is a clinical symptom caused by one or more known or unknown diseases. With the increasing population and aging of the world， the incidence of low back pain is increasing year by year. Vertebral Modic changes （MCs） are visual signals of changes in the vertebral bone marrow in magnetic resonance imaging （MRI）. With the deepening of research， it has been found that these different MCs represent different pathological changes. At present， a large number of studies have shown that Modic type Ⅰ changes are closely related to low back pain. The etiology of Modic low back pain is not clear， but it is closely related to intervertebral disc degeneration， endplate injury， infection， immune response and other factors. This article reviews the research progress of etiology of Modic low back pain at home and abroad in recent years， in order to provide guidance for clinical treatment of Modic low back pain.

Key words：Modic change;Low back pain;Etiology

下腰痛（low back pain， LBP）是由一种或多种已知或未知的疾病引起的一种症状，通常是指位于肋骨下缘和臀纹之间部位的疼痛，往往还伴随有一侧或双侧下肢的疼痛[1]。无论在发达国家还是欠发达国家，下腰痛已经成为导致残疾的主要原因，从年龄来说，下腰痛是各年龄组都普遍存在的临床症状[2，3]。据统计[4]，2015年全球下腰痛的患病率约为7.3%，这就意味着全世界有5.4亿人被下腰痛困扰。仅丹麦每年就有580万人因下腰痛请假，每年因此产生的社会成本达9亿欧元[5]。近年来，随着全世界人口的日益增长，人口老龄化日益加剧，下腰痛患病率也随之升高，已经成为人们关注的社会公共问题，但是目前对于下腰痛除了腰椎骨折、腰椎感染、恶性肿瘤等明确的诊断外，对于大多数患者仍无法确诊，只有约20%的下腰痛患者可以根据病理、解剖实体确诊[6]，因此下腰痛的诊断对临床医生来说仍是一个严峻的挑战。随着核磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）技术在临床中的日益普及，成为了诊断下腰痛可能病因的重要工具。1988年，Modic MT等[7]发现了终板和脊柱骨髓在MRI T1、T2加权上的三种不同表现并称为Modic改变：Ⅰ型代表骨髓水肿和炎症反应，Ⅱ型代表骨髓缺血红骨髓向黄色脂肪骨髓转换，Ⅲ型代表软骨下骨硬化。虽然迄今为止仍不明白下腰痛患者中Modic改变的临床意义，但研究表明腰椎I型Modic改变不仅与下腰痛显著性相关，还是可能是导致下腰痛的独立因素之一[8]。本文就Modic源性下腰痛病因学国内外研究进展作一综述，以期为其临床治疗提供参考。

1椎间盘的退行性变化

椎间盘内的退行性过程会导致更大的轴向载荷使椎体终板上的应力增加，这种变化可能会继发影响局部骨髓环境[7]。有学者[9]通过对大鼠的尾端进行慢性轴向加压诱导出椎体内黄骨髓向红骨髓转换，发现了血管增生的改变。ModicⅠ型改变可能是椎间盘退变时脊椎骨髓损伤的亚急性修复性反应，生物力学研究表明[10]，当轴向载荷增加时，应力会使终板发生慢性微损伤，引起软骨下不全骨折产生反应性骨髓水肿。有学者[11]对36只灵长动物狒狒椎间盘进行化学酶注射或椎间盘切除术建立椎间盘退变的加速模型发现，相应椎间盘椎体内的骨髓细胞发生了衰竭，骨小梁出现了微骨折。

Modic改变通常始于临近终板处的退变椎间盘，而且Modic改变的范围越大，临近椎间盘信号也会越低，高度也会下降，膨出面积增大的可能性也会越大[12-14]，这些发现为椎间盘退变和Modic改变之间的联系提供了令人信服的证据。Kumarasamy D等[15]通过对接受微创椎间盘切除术的腰椎间盘突出症患者进行前瞻性研究发现，虽然术后患者神经根性疼痛均获得了显著改善，但Modic组背痛评分、Oswestry残疾指数（Oswestry Disability Index， ODI）评分更差，且术后Modic组有4例患者发生了椎间盘炎，非Modic组只有1例患者发生术后椎间盘炎，说明Modic改变与下腰痛关系密切，椎间盘退变能促进脊椎的Modic改变。Sun Y等[16]的研究发现，有Modic改变的颈椎病患者颈痛的发病率高于无Modic改变的患者且伴有Modic I型改变的患者更多，其次是Modic II型改变。

Modic改变在下腰椎最常见，这可能是由于与上位椎体相比，下腰椎椎体水平施加的压力和剪切力相对较大所致[17]。过度的机械负荷不仅破坏了椎间盘的结构，导致了椎间盘退变，还能引发一系列细胞介导反应，导致椎间盘的进一步的破坏。椎间盘中促炎细胞因子水平的升高与病理性椎间盘退变、下腰痛的发生密切相关。有研究表明[18]，P38的磷酸化可以激活环状成纤维细胞持续产生大量促炎性因子（如IL-1、IL-6、TNF-α和IL-8），这些炎性细胞因子又能通过正反馈进一步诱导P38的激活，这种炎症和组织损伤的循环可触发NF-kβ向细胞核的易位，调控其靶基因，产生胶原蛋白酶和COX-2并促进急性炎症向慢性炎症的进展。

此外，这些促炎性因子还可以触发细胞启动一系列分解代谢程序，刺激组织的修复和重建，产生的基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白9、基质金属蛋白13，可以扩散到邻近椎体的骨髓组织，导致炎症介质级联，刺激椎体内血管和肉芽组织的形成[19，20]。在炎症条件下椎间盘和免疫细胞共同产生的神经源性因子，诱导背根神经节中与疼痛相关的阳离子通道的表达，这些离子通道的去极化促进了椎间盘源性疼痛和根性疼痛，并加强细胞因子介导的椎间盘退化[21]。

2终板损伤

终板是椎间盘的重要组成部分，它不仅可以为椎间盘提供营养，还能维持椎间盘的完整性和弹性。终板损伤是椎间盘退变的重要起始因素，虽然椎体的Modic改变对椎间盘退变的特异性很高，但是大多数情况下单纯椎间盘退变并不一定会诱发椎体的Modic改变[22]，终板损伤可能是敏感性和特异性差异的原因[13]。终板损伤不仅可以促进椎间盘退变，椎体Modic的改变，还能预测Modic发生可能的椎体[23]。终板损伤增加椎体骨内的压力，导致椎间盘内应力的集中，破坏其细胞代谢，促进椎间盘和椎体间液体对流的增加，炎性因子和细胞代谢产物椎体内的积累也会诱发相应椎体发生骨髓的Modic改变[24-27]。

终板损伤后的临床病理学表现是以慢性炎症、纤维化和高骨转换为特征的失败性愈合反应，在慢性炎症环境下，神经生长因子可以促进椎基神经长入椎间盘使纤维环和终板区域，使这些区域的神经密度明显增加，同时背根神经节神经元的敏感性也异常增加，诱发疼痛[13，28]。Masala S等[29]对218例保守治疗无效的ModicⅠ型下腰痛患者应用硫酸钙和羟基磷灰石可吸收骨水泥椎体增强术治疗，172例（79%）患者术后即表现出良好的治疗效果，1个月后患者的ODI值平均下降34.1%，VAS评分下降3.2%，这种可吸收骨水泥通过发热可以灭活椎体内椎基神经，并增强椎体的强度，缓解腰部疼痛症状。Becker S等[30]于2017年首先采用椎体内椎基神经射频消融术治疗16例ModicⅠ型或Ⅱ型改变的慢性腰痛患者并随访1年，发现所有患者VAS评分和ODI指数较术前明显改善。有韩国学者通过对14例病程大于6个月，至少4个月保守治疗无效的ModicⅠ型或Ⅱ型改变的慢性腰痛病患者行经皮行内镜下硬膜外椎基神经激光消融术，平均随访（15.3±2.67）个月，术后VAS评分明显改善，根据Macnab标准评分，92.85%的患者预后良好[28]。Conger A等[31]通过系统文献回顾在Ⅰ型或Ⅱ型Modic改变的慢性腰痛患者发现，椎体内椎基神经射频消融术可有效改善慢性腰痛患者的疼痛和功能障碍。

基于以上研究发现通过减少椎体内神经密度和敏感性是可靠的治疗策略。国际脊柱外科手术学会指南也推荐采用椎体内椎基神经射频消融术（intraosseous basivertebral nerve ablation， IBNA）治疗Ⅰ型或Ⅱ型Modic改变引起的慢性下腰痛[32]。通过抑制椎体内炎症反应，灭活椎体内神经末梢，也成为治疗下腰痛的发展方向。

3感染

2001年，Stirling A等[33]首次提出了痤疮丙酸杆菌感染可能是坐骨神经痛的致病原因。有学者[34]认为，痤疮丙酸杆菌作为皮肤毛囊和口腔内的常见菌群，它们经常在刷牙时侵入循环系统，由于血流的有氧环境，它们不会立即对宿主的健康构成威胁，当宿主的椎间盘髓核突出进入椎管后髓核及周围开始出现新毛细血管化，这些低毒力的厌氧细菌趁机进入无血管的椎间盘内引起感染，而感染产生的炎性细胞因子或微生物的代谢产物通过终板进入邻近椎体发生ModicⅠ改变。

通过分析近年来的文献研究发现，接受脊柱手术的人群中存在细菌，其中痤疮杆菌是最常见的细菌，中度证据表明低毒性细菌在腰椎间盘突出症引起的下腰痛中发挥作用，中度证据表明细菌感染与腰椎间盘突出症引起的Modic Type Ⅰ改变之间存在关系[35]。Albert HB等[36]对162例ModicⅠ型改变的慢性下腰痛患者进行100 d阿莫西林-克拉维酸或安慰剂双盲随机对照试验，结果显示使用抗生素治疗的患者所有临床测量参数均获得了统计学上的显著改善，认为对于慢性下腰痛的ModicⅠ型患者如果所有其他治疗方案都失败时可考虑使用抗生素治疗，支持了细菌感染可能是这些患者的病因。Br?ten LCH等[37]将180例患有慢性下腰痛、既往有椎间盘突出和Ⅰ型（n=118）或Ⅱ型（n=62）Modic变化的患者随机分为阿莫西林组或安慰剂组，经过3个月治疗后发现，与安慰剂相比， 3个月的阿莫西林治疗并没有提供重要的临床获益，结果不支持使用抗生素治疗慢性下腰痛和Modic变化。

因此，目前矛盾的研究结果还无法肯定细菌感染就是Modic源下腰痛的病因之一。除了痤疮丙酸杆菌，近年来还发现其他细菌，甚至病毒与下腰痛相关，但是对于以痤疮丙酸杆菌为主的椎间盘低毒性细菌感染学说目前仍未达成一致，需进一步深入研究。

4免疫反应

椎间盘是人体最大的无血管器官，致密的纤维环和软骨终板包裹髓核共同组成血髓核屏障，可以限制免疫细胞和免疫介质进入髓核组织，但如果血髓核屏障被破坏，髓核就会暴露于机体的免疫系统，引起自身免疫反应，椎间盘的免疫特权地位对它的内稳态和正常功能至关重要[38]。

近年来研究发现，椎间盘免疫特权的发生不仅是简单的生理屏障，还与FasL的局部表达相关。FasL是TNF家族的一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，它可以诱导Fas三聚体的形成，这种三聚体可以招募并和细胞质衔接蛋白的N端死亡域、Fas相关死亡域结合，将凋亡信号传递给半胱天冬酶原-8，共同组成死亡诱导信号复合物，继续激活下游的效应蛋白发生蛋白酶的水解并出现一系列的酶联反应，最终DNA降解，诱导细胞凋亡[39]。Wang F等[40]通过对56例ModicⅠ、Ⅱ腰椎间盘退变患者的椎体终板组织进行免疫组化和DNA划痕标记试验进行研究发现，Fas受体在终板细胞的细胞质中表达，退变椎间盘终板细胞中Fas受体的表达和凋亡程度明显高于非退变椎间盘的终板细胞，认为退变的椎间盘终板可能发生Fas介导的细胞凋亡，终板的变性改变可能促进退变椎间盘终板细胞的凋亡。

虽然椎间盘微小病变可能使髓核的抗原物质暴露于免疫系统，引起初步的免疫反应，随后大量的炎性细胞、生长因子和细胞因子被招募导致椎间盘的炎性反应，加剧椎间盘的退变，但是有一部分免疫细胞群可以清除细胞碎片，分泌抗炎细胞因子，有利于椎间盘病变的愈合，对椎间盘维持免疫特权，恢复原有结构有一定帮助[38]。有学者[41]在椎间盘源性腰痛患者的腰椎间盘的肉芽组织区中发现存在着大量的巨噬细胞和肥大细胞，并认为这些巨噬细胞和肥大细胞在椎间盘退变的修复中起着关键作用。

然而，巨噬细胞和少量T淋巴细胞也对突出髓核的吸收也时常出现，这在一定程度上缓解了突出髓核对神经根的压迫，缓解突出髓核导致的神经根性疼痛，对下腰痛起到了有益作用[42]。虽然在大多数情况下，下游放大的炎性反应对机体是有害的，但是现有证据也表明在退变椎间盘中调节免疫反应对髓核的免疫特权恢复至关重要，也是有益的。由此可见，髓核引起的免疫反应没有绝对的利与弊，虽然目前大多数人的认识仍停留在危害方面，但对于免疫反应的有益影响很值得进一步研究。

5总结与展望

Modic源性下腰痛与腰椎间盘退变、终板损伤、感染、免疫反应息息相关，此外，老龄化、营养不良、吸烟、遗传等也与Modic源性下腰痛的发生发展密切相关。Modic源下腰痛的发病过程并不是完全独立的，而是紧密相连的。椎间盘的退变，终板的轻微损伤是这一过程的开始，与任何创伤性损伤一样，该损伤会导致炎症反应，并以终板和邻近骨髓水肿为特征。血髓核屏障的破坏，使源自椎间盘的物质暴露机体的免疫系统，进一步放大了机体原有的炎症反应。病变椎间盘的促炎性物质随后会扩散到邻近椎体的骨髓，导致炎症介质级联，免疫反应使相应椎体的椎体内出现水肿和新生血管。与此同时，椎间盘组织中破坏的终板和血管通透性的增加使某些患者血液中早已存在的低毒细菌很容易扩散到病变椎间盘。椎间盘内的厌氧环境又为这些微生物提供了理想的生长环境，厌氧菌进驻椎间盘后进一步繁殖，感染椎间盘周围骨髓组织，刺激周围神经组织发生疼痛。因此，Modic源性下腰痛是继发于终板损伤或椎间盘退变，随后的炎症介质级联、免疫反应、叠加的低级别感染或所有这些过程的组合，刺激周围神经发生的疼痛。

或许是因为Modic源性下腰痛的病因和潜在发病机制目前仍不明确，临床医师常常容易忽略Modic源性下腰痛，临床中也对其治疗缺乏相应的共识。未来需要继续建立Modic关键特征的动物模型来深入研究Modic源性下腰痛的发病机制和治疗方法，扩大临床研究来筛选出更加可靠的治疗方案。下腰痛患者中的Modic改变，不能仅仅认为只是一个偶然发现的影像学表现，它可能是一种潜在的病理学过程，需要成为临床医师的治疗目标，需引起临床医师的重视。

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