认识原发性胆汁性胆管炎

赵素贤 李文聪 南月敏

1．什么是原发性胆汁性胆管炎？

原发性胆汁性胆管炎（PBC），是一种以自身免疫介导的小胆管破坏为特征的慢性胆汁淤积性疾病，其病因和发病机制尚不清楚，可能与遗传和环境因素相互作用导致的免疫紊乱有关。PBC的特点是血液中存在针对丙酮酸脱氢酶复合体E2（PDC-E2）亚单位硫辛酸结构域的抗线粒体抗体（AMA）。起病隐匿，极易被忽视，症状多表现为瘙痒和乏力。

2. 原发性胆汁性胆管炎流行病学

PBC全球发病率处于上升趋势，北美、欧洲和亚太地区1991～2000年的发病率分别为3.51/10万人、2.28/10万人和0.69/10万人，而在2011-2020年发病率分别为2.95/10万人、2.61/10万人和0.86/10万人。韩国数据显示，在20岁至70岁之间，韩国每相差十岁的人群发病率依次为0.45、2.64、6.44、15.55和20.10/10万人。PBC好发于中年女性，女性发病率是男性的10倍，但近期研究表明，男性发病率也在逐渐升高。

3.原发性胆汁性胆管炎自然史

（1）临床前期：生物化学指标无明显异常，也没有明显临床症状；

（2）无症状期：主要表现为生物化学指标异常，没有明显的临床症状；

（3）症状期：患者出现乏力、皮肤瘙痒等症状，并可进展至肝硬化；

（4）终末期：患者发展至肝衰竭，出现相应临床表现。

4.原发性胆汁性胆管炎发生机制

PBC病因和发病机制尚不清楚，可能与遗传、环境、药物、肠道菌群等多种因素导致的免疫紊乱有关。PBC有家族聚集性，且同卵双胞胎发病率较高，全基因组关联分析鉴定出PBC相关易感基因包括人白细胞抗原（HLA）和非HLA两大类。环境因素可以诱发PBC的发生，研究发现在废墟周围土壤中发现了一种人造化学物质，可以取代自身抗原中的硫辛酸结构，而诱发PBC的发生。药物也可能诱发PBC，许多化学物质在肝脏中代谢为亲电子化合物或自由基，这些中间物质很容易改变细胞大分子结构和功能，形成新的抗原。约35%的对乙酰氨基酚中毒患者发现具有与PBC患者相同的抗原表位和特异性的AMA，可能与大剂量对乙酰氨基酚在肝脏中被代谢为活性氧或者活性氮有关。此外，中草药制剂、抗生素如阿莫西林/克拉维酸钾，合成类固醇药物和硫唑嘌呤等都是PBC疾病发生的潜在危险因素。肠道菌群也可以通过分子模拟和肠瘘假说等机制参与PBC的发生与发展，大肠杆菌可诱导PBC模型。

5.原发性胆汁性胆管炎临床症状和检查

PBC患者早期无特異性表现，部分患者会出现乏力和皮肤瘙痒，还可能出现胆汁淤积相关的表现，如骨代谢综合征、脂溶性维生素缺乏以及高脂血症等，随着疾病的进展，还可能会出现肝硬化和门静脉高压等一系列并发症。

血清AMA-M2是PBC的特异性抗体，但AMA-M2抗体阳性并不足以诊断PBC。有研究发现，在药物性肝损伤中也可检测出AMA-M2抗体阳性。抗sp100和抗gp210对PBC有高度特异性，可作为AMA阴性PBC的辅助诊断。PBC生化指标中，主要是碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高，可同时伴有ALT和AST的轻至中度升高。随着疾病的进展，直接胆红素会逐渐升高，血清白蛋白指标会下降。碱性磷酸酶在疾病的早期和无症状时可升高，该指标可以作为PBC患者的早期筛查和鉴别诊断的重要指标。免疫球蛋白是免疫活性分子中的一类，是由人体免疫B细胞介导体液免疫产生的，PBC患者B细胞分泌量明显增加，可导致高水平免疫球蛋白产生，PBC患者血清免疫球蛋白IgM水平显著上升，而补体指标C3、C4水平明显下降。PBC往往合并其他肝外免疫性疾病，其中以自身免疫性甲状腺疾病最为常见，随着PBC患者肝脏受损程度的逐渐加重，血清促甲状腺激素水平升高，而游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素水平会下降，以上水平可以从侧面反映肝功能受损程度。PBC患者影像学检查无明显特异性表现，主要是排除胆道梗阻或者其他肝脏占位性疾病。

6．原发性胆汁性胆管炎诊断

符合下列三项标准中至少两项即可诊断PBC：（1）胆汁淤积生化学证据（主要表现为碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高），影像学检查排除肝外胆道梗阻；（2）AMA阳性或其他PBC特异性自身抗体阳性，如抗sp100和抗gp210阳性；（3）组织学表现为主要影响小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎症。

7.原发性胆汁性胆管炎治疗

熊去氧胆酸（UDCA）可以显著改善患者的肝功能、延缓病程进展。PBC患者需要长期服用UDCA治疗，需要至少3-6个月检测一次生化指标；对于UDCA治疗生化应答不佳的患者，需考虑二线药物治疗，其中包括奥贝胆酸、贝特类药物和布地奈德。加用或者改用奥贝胆酸治疗，可明显改善PBC患者生化指标。布地奈德和UDCA联合应用可以明显改善界面肝炎患者肝脏组织学和生化指标。当PBC进展至肝硬化失代偿期，出现腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症，以及终末期肝病模型>15分时，可考虑行肝移植治疗。此外，严重顽固性瘙痒也是肝移植指征，而针对PBC的其他症状则以对症治疗为主。

建议每３-６个月监测肝脏生化指标，以评估生化应答情况，对于肝硬化以及男性患者，建议每6个月行肝脏超声及AFP检查，以监测肝癌。建议所有患者每年筛查甲状腺功能。对于肝硬化患者应行胃镜检查，明确有无食管胃静脉曲张，根据胃镜结果及患者肝功能情况，每１-３年复查胃镜。根据患者基线骨密度及胆汁淤积的严重程度，建议每２-３年评估骨密度。

PBC患者家庭成员发病的风险增加，建议对30岁以上的PBC一级女性亲属筛查AMA和ALP，对结果异常者进行进一步检查，以确定是否能够诊断为PBC，并决定是否给予相应的治疗或长期随访。