卡替洛尔联合匹多康液体敷料治疗浅表型婴幼儿血管瘤的临床研究

丁汉文 陈勇 王倩 王慜 袁斯明

[摘要]目的：探讨应用卡替洛尔联合匹多康液体敷料治疗浅表型婴幼儿血管瘤的效果。方法：回顾性分析2016年1月-2021年12月在笔者科室接受卡替洛尔联合匹多康液体敷料外涂治疗的23例浅表型婴幼儿血管瘤患儿的临床资料。治疗方法为每次外敷时间90 min，一日3次，持续6～12个月。治疗后将患儿疗效分为三级进行评定：Ⅰ级，治疗无效，需改用其他治疗方法；Ⅱ级，控制瘤体生长；Ⅲ级，促进瘤体消退。结果：23例进行上述治疗的患儿中，Ⅲ级患儿达16例，其中完全消退或仅残留毛细血管扩张的有5例；Ⅱ级3例；Ⅰ级4例。湿疹和溃疡为常见局部不良反应。结论：卡替洛尔联合匹多康液体敷料外用治疗浅表型婴幼儿血管瘤有较好效果。

[关键词]卡替洛尔；婴幼儿血管瘤；匹多康液体敷料；外用

[中图分类号]R729    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2024）06-0065-03

Clinical Study on Carteolol Combined with Pidokon Liquid Dressing in the Treatment of Superficial Infantile Hemangioma

DING Hanwen， CHEN Yong， WANG Qian， WANG Min， YUAN Siming

（ Department of Burn and Plastic Surgery， Jinling Hospital， Nanjing Medical University， Nanjing 210000， Jiangsu， China ）

Abstract： Objective  To investigate the therapeutic effect of topical Carteolol combined with pidokon liquid dressing on superficial infantile hemangioma. Methods  From January 2016 to December 2021，Carteolol combined with pidokon liquid dressing was given to 23 patients with superficial infantile hemangioma for three times a day for 90 minutes each time. The duration of the treatment was six to twelve months. After treatment， the therapeutic effects were grade as： gradeⅠ（unable to control the growth of the hemangioma），Ⅱ（the growth of the hemangioma was arrested）， Ⅲ（hemangioma significantly involuted）. Results  In the 23 children who underwent these treatments，there were four patients of gradeⅠ，three patients of grade Ⅱ，sixteen patients of grade Ⅲ. Complete clearance was achieved in five patients. Eczema and ulcer were common local adverse reactions. Conclusion  In the treatment of superficial infantile hemangioma during proliferative phase，topical applying of Carteolol combined with pidokon liquid dressing presents good clinical efficacy.

Key words： Carteolol; infantile hemangioma; pidokon liquid dressing; topical

嬰幼儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是儿童期最常见的皮肤良性肿瘤，其中高加索种族的发病率高于其他种族，发病率4%～5%，女性发病率高于男性[1]。IH的治疗方法较多，如注射或口服糖皮质激素、口服或外用β受体阻滞剂、注射博来霉素，以及激光治疗等[2]。上述方法均有一定的适应证和禁忌证，辨证论治才能取得良好效果[3]。Luu M等[4]根据瘤体的部位、大小等因素对IH风险等级进行划分，包括高、中、低三个风险等级，这是制定IH治疗方案的主要依据。卡替洛尔作为外用β受体的代表药物之一，被推荐治疗除外高风险IH的患儿[5]。但是，常用的卡替洛尔滴眼液易挥发、流失，应用过程中浪费较多且作用时间短，为了解决上述问题，笔者科室采用卡替洛尔滴眼液联合匹多康液体敷料制成凝胶，外涂治疗浅表型IH，取得较好效果，现报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：回顾性分析2016年1月-2021年12月在笔者科室就诊的23例应用卡替洛尔联合匹多康液体敷料治疗的浅表型婴幼儿血管瘤患儿的临床资料。其中男10例，女13例；初次治疗年龄从1～6个月不等。瘤体位于头颈部7例，躯干10例，四肢6例；瘤体面积1.5～170 cm?。根据病史和体检结果诊断为婴幼儿血管瘤，均处于增殖期。本研究经南京医科大学附属金陵医院伦理委员会批准，研究符合《赫尔辛基宣言》，所有患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 纳入标准：①年龄大于1个月且小于6个月；②彩色多普勒超声明确瘤体厚度小于3 mm；③根据国际分级为中、低风险IH[4]；④按照国际脉管异常研究学会（ISSVA）制定的IH诊断标准，符合浅表型IH[6]，即临床表现为红色斑点或丘疹性皮疹，边界清楚，平行或略高于皮肤表面，位于真皮乳头层；⑤开始治疗前未经任何激光、口服及外用药物治疗；⑥坚持配合治疗，并定期随访3个月以上；⑦随访期间未进行其他治疗。

1.3 排除标准：①有卡替洛尔过敏史或过敏体质；②威胁生命的症状或并发症，如呼吸困难、心脏功能不全、危及生命的溃疡和出血等；③病灶表面溃疡；④患儿有心动过缓、窦房传导阻滞、严重心脏畸形或有哮喘及哮喘家族史。

1.4 方法

1.4.1 用药方法：给予患儿卡替洛尔联合匹多康液体敷料治疗，将2%盐酸卡替洛尔滴眼液（国药准字H10970025，中国大冢制药有限公司，天津）与匹多康液体敷料（鄂汉械备20190538号，武汉美诺美康药业有限公司）按照1∶1的比例配制，混勻后，均匀外涂于瘤体表面至完全覆盖瘤体。在平均5 cm2的瘤体上，每次使用的混合制剂约为150 mg，其中包含1.5 mg卡替洛尔，每次外敷时间90 min，一日3次，治疗周期6～12个月。由家长负责每日给药，并观察用药后患儿呼吸、心率、睡眠等情况。

1.4.2 停药指征：①若连续使用1个月无改善或瘤体增大，则停止局部用药，改为口服普萘洛尔；②血管瘤完全或基本消退，停药后1个月无反弹；③治疗过程中发生脱屑、湿疹、局部破溃等不良反应事件的患儿停止局部用药，改为口服普萘洛尔。

1.5 临床疗效评价标准：治疗结束后定期随访，随访方法包括门诊随访和线上随访，随访6～36个月，以最后一次随访照片为准评估治疗效果。根据瘤体变化，将疗效评定分为三级，Ⅰ级（治疗无效：无法控制瘤体生长）；Ⅱ级（控制瘤体生长：瘤体生长停止，范围、体积、颜色、表面张力较前无明显变化）；Ⅲ级（促进瘤体消退：瘤体较前明显消退，范围和体积缩小、颜色变暗或变浅、质地软化、瘤体表面张力下降）[7]。将Ⅰ级纳入治疗无效病例组，Ⅱ级、Ⅲ级纳入治疗有效病例组。局部不良反应检测：治疗前后密切观察瘤体是否起疹、脱皮、水疱、破溃、糜烂。

2  结果

2.1 治疗效果：本研究回顾性分析了23例卡替洛尔联合匹多康液体敷料治疗浅表型婴幼儿血管瘤的病例。大部分患儿在用药后2～4周出现瘤体颜色变浅、瘤体萎缩等改善，在用药期间维持疗效，瘤体逐步消退。随访结束评估疗效，患儿瘤体均有不同程度的消退，疗效评价Ⅰ级4例；Ⅱ级3例；Ⅲ级患儿达16例（其中完全消退或仅残留毛细血管扩张的有5例），总有效率为82.6%。所有患儿停药后未见瘤体复发。

2.2 不良反应：23例患儿治疗期间未发现心功能不全、低血压、心动过缓等药物不良反应，有2例患儿瘤体周围出现湿疹样反应，可能与用药过程中皮肤较为潮湿及患儿的过敏体质等相关，该患儿改用口服普萘洛尔治疗。1例患儿用药过程中出现瘤体破溃，遂行手术切除瘤体。

3  讨论

IH是由胚胎期间的血管组织异常增生，以血管内皮细胞异常增殖为特点，发生在皮肤、软组织和部分脏器的良性肿瘤，根据病变深度，IH可分为浅表型、深部型和混合型[5]，根据病变发展的过程，分为增殖期、消退期和消退完全期[8]。2008年，法国学者LéAUTé-LABRèZE C等[9]首次报道普萘洛尔成功治疗婴幼儿重症血管瘤，在IH治疗史上具有里程碑意义。口服普萘洛尔治疗IH显效快、疗效明显，能够显著缩短IH病程，但存在一定的全身不良反应，包括心动过缓、低血压、支气管痉挛、嗜睡或失眠等。另外由于肝脏的首过效应，普萘洛尔的生物利用度低，药物半衰期短，需要重复给药[10-12]。因此不适用于面积较小和位置表浅的瘤体。目前β受体阻滞剂治疗IH的具体机制不明，可能的机制：①早期效应可能是在血管内皮细胞中通过抑制一氧化氮合酶活性和表达降低，引起血流动力学改变，从而使瘤体颜色变浅、质地变软[13]；②中期效应可能是阻断血管形成的信号通路，包括eNOS/VEGF通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路等导致瘤体停止生长[14]；③晚期效应可能是诱导IH内皮细胞的凋亡和IH干细胞向脂肪细胞分化而引起瘤体消退[15]。

Guo S等[16]2010年首次外用0.5%噻吗洛尔滴眼液治疗眼睑浅表型IH，并取得良好的临床疗效。Moehrle M等[17]用0.5%噻吗洛尔滴眼液10.0 g和羟丙甲基纤维素0.4 g混合制成凝胶，采用标准的封闭敷料包裹外用显示出较好的治疗效果。国内外已有学者证实外用β受体阻滞剂治疗浅表性IH疗效显著[18-20]。外用卡替洛尔，因进入血液循环的量极少，降低通过阻断β受体所产生对心肌的抑制作用和支气管痉挛等不良反应，对心血管及呼吸系统的影响较小。故应用于婴儿更加安全，因此对于患儿有暂时的发热、感染、心肌损害、喘息、肺炎等疾病的治疗期间，可先外用卡替洛尔干预治疗。

目前市面上可外用的卡替洛尔制剂为2%盐酸卡替洛尔滴眼液，主要用于治疗青光眼及高眼压，由于药物剂型是滴眼液，直接滴在病灶上易因衣物摩擦、挥发等因素使药液丢失，从而达不到作用效果。因此本研究将卡替洛尔和匹多康液体敷料按1∶1的比例混匀后，卡替洛尔的药物浓度为1%。匹多康液体敷料的主要成分是透明质酸和羟丙甲基纤维素。透明质酸具有强大的吸水能力，可作为保湿剂，抵抗机械损伤，稳定皮肤屏障。羟丙甲基纤维素作为凝胶基质，对pH变化及金属盐不敏感，所制凝胶细腻均匀，可形成薄膜，与皮肤粘附耦合效果好。已有相关研究指出，β受体阻滞剂外用药物的pH值可能是渗入皮肤的关键因素[21]。仇雅璟等[22]研究发现提高噻吗洛尔凝胶的药物浓度对治疗浅表性IH的疗效无直接影响。本研究将卡替洛尔制成凝胶，采用经皮给药的方式治疗IH可避免肝脏的首过效应，减少全身吸收，降低了患儿口服β受体阻滞剂的不良反应发生率，提高了药物作用时间及吸收率，同时湿敷给药还可以促进角质层的水合，促进药物吸收，减少皮肤脱屑、湿疹的发生。

综上，卡替洛尔联合匹多康液体敷料治疗浅表型IH，适合于各个月龄段的婴幼儿，其治疗一般无不适感，安全性好，操作相对简单，无需频繁来往于医院，有效降低不良反应发生率，提高治疗的安全性，值得临床推广。目前国内尚无商品化卡替洛尔凝胶制剂的前提下，可考虑推荐其作为临床治疗IH的一种可行的选择。

[参考文献]

[1]高倩倩，Ran H.婴幼儿血管瘤治疗效果评分系统的研究进展[J].中国美容医学，2022，31（7）：172-177.

[2]徐业凯，袁斯明，郭遥，等.病灶内注射糖皮质激素和口服普萘洛尔治疗眶周血管瘤的回顾性研究[J].组织工程与重建外科杂志，2014，10（4）：183-186.

[3]Xu M N， Zhang M， Xu Y， et al. Individualized treatment for infantile hemangioma [J]. J Craniofac Surg， 2018，29（7）：1876-189.

[4]Luu M， Frieden I J. Haemangioma：clinical course， complications and management [J]. Br J Dermatol， 2013， 169（1）：20-30.

[5]中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组.血管瘤和脉管畸形的诊断及治疗指南（2019版）[J].组织工程与重建外科杂志，2019，15（5）：277-317.

[6]Wassef M， Blei F， Adams D， et al. Vascular anomalies classification：recommendations from the international society for the study of vascular anomalies [J]. Pediatrics， 2015， 136（1）：e203-214.

[7]Achauer B M， Chang C J， Vander kam V M. Management of hemangioma of infancy：review of 245 patients [J]. Plast Reconstr Surg， 1997，99（5）：1301-1308.

[8]郑家伟，王绪凯，秦中平，等.口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤中国专家共识（2022版）[J].中国口腔颌面外科杂志，2022，20（4）：313-319.

[9]Léauté-labrèze C， Dumas DE La Roque E， hubiche T， et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy [J]. N Engl J Med， 2008，358（24）：2649-2451.

[10]彭慧子，周林，杨壮群.口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤的临床研究[J].中国美容医学，2018，27（4）：64-67.

[11]邹筠，袁华，付荣华，等.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤时机选择及安全性评估的临床研究[J].中国美容医学，2019，28（6）：78-80.

[12]李荟元.心得安治疗婴儿血管瘤应用进展[J].中国美容医学，2018，27（9）：149-154.

[13]Pan W K， Li P， Guo Z T， et al. Propranolol induces regression of hemangioma cells via the down-regulation of the PI3K/Akt/eNOS/VEGF pathway [J]. Pediatr Blood Cancer， 2015，62（8）：1414-1420.

[14]Li D， Li P， Guo Z， et al. Downregulation of miR-382 by propranolol inhibits the progression of infantile hemangioma via the PTEN-mediated AKT/mTOR pathway [J]. Int J Mol Med， 2017，39（3）：757-763.

[15]Ma X， Zhao T， Ouyang T， et al. Propranolol enhanced adipogenesis instead of induction of apoptosis of hemangiomas stem cells [J]. Int J Clin Exp Pathol， 2014，7（7）：3809-3817.

[16]Guo S， Ni N. Topical treatment for capillary hemangioma of the eyelid using beta-blocker solution [J]. Arch Ophthalmol， 2010，128（2）：

255-256.

[17]Moehrle M， Léauté-labrèze C， Schmidt V， et al. Topical timolol for small hemangiomas of infancy [J]. Pediatr Dermatol， 2013，30（2）：245-249.

[18]楊挺，李娣，浦洁.噻吗洛尔滴眼液外敷治疗中低风险婴儿血管瘤532例疗效及安全性评价[J].中国美容医学，2020，29（4）：41-44.

[19]Krowchuk D P， Frieden I J， Mancini A J， et al. Clinical practice guideline for the management of infantile hemangiomas [J]. Pediatrics， 2019，143（1）：e20183475..

[20]钱革，郭武，吴邓婷，等.0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液局部封包联合持续加压法治疗婴儿血管瘤疗效评价[J].中国美容医学，2022，31（3）：25-28.

[21]Chantasart D， Hao J， Li S K. Evaluation of skin permeation of β-blockers for topical drug delivery [J]. Pharm Res， 2013，30（3）：

866-877.

[22]仇雅璟，陈敏燕，常雷，等.马来酸噻吗洛尔外用凝胶治疗浅表型婴幼儿血管瘤的随机双盲前瞻性临床研究[J].组织工程与重建外科杂志，2014，10（4）：203-206.

[收稿日期]2023-09-20

本文引用格式：丁汉文，陈勇，王倩，等.卡替洛尔联合匹多康液体敷料治疗浅表型婴幼儿血管瘤的临床研究[J].中国美容医学，2024，33（6）：65-68.