免疫检查点抑制剂治疗晚期肝细胞癌的研究进展

周一 梁宾勇 肖震宇

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,位居我国恶性肿瘤发病率第四位,死亡率第二位[1]。尽管早期诊断和治疗技术有所进步,但由于疾病进展的隐匿性,许多病人在确诊时已处于晚期。传统治疗方法,如靶向治疗和系统化疗,对晚期HCC病人的生存改善作用有限[2]。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的出现为晚期HCC病人治疗策略带来重大改变。本文对免疫检查点抑制剂单药或者与其他治疗方法(如靶向疗法、免疫治疗、局部治疗)联合使用治疗晚期HCC的进展进行综述。

一、ICIs药物

近年来,以ICIs为代表的免疫治疗为晚期HCC病人带来了新的希望,肿瘤细胞通过激活免疫检查点蛋白的配体,干扰肿瘤抗原的正确呈递,通过形成抑制免疫反应的肿瘤微环境来促进免疫逃逸,而ICIs能够阻断这些免疫检查点蛋白与其配体的相互作用,阻止T细胞功能失活,从而增强针对肿瘤的免疫攻击[3-4]。肿瘤治疗研究中常见的免疫检查点包括程序性死亡(蛋白)-1(programmed death-1,PD-1)抗体、程序性死亡(蛋白)配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte associatedantigen-4,CTLA-4)抗体、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域分子3(T-cell immunoglobulin and mucin domain-3,TIM-3)和淋巴细胞活化基因3蛋白(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)等。目前,PD-1抗体主要包括纳武利尤单克隆抗体(简称单抗,Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、派安普利单抗(Penpulimab);PD-L1抗体主要包括度伐利尤单抗(Durvalumab)、阿替利珠单抗(Atezolizumab)、恩沃利单抗(Envafolimab);CTLA-4抗体主要包括伊匹木单抗(Ipilimumab)和替西木单抗(Tremelimumab);LAG-3抗体主要包括瑞拉利单抗(Relatlimab)和eftillagimod alpha(IMP21);TIGHT抗体主要包括替瑞利尤单抗(Tiragolumab)、欧司珀利单抗(Ociperlimab)、AB-154(Domvanalimab);TIM-3抗体主要包括TSR-022(Cobolimab)、MBG453(Sabatolimab)和LY3321367。

二、ICIs单药治疗方案

PD-1/PD-L1抑制剂单药的治疗方案在晚期HCC治疗中显示出一定的疗效。CheckMate 040研究表明,Nivolumab作为晚期HCC的二线治疗方案,其客观缓解率(ORR)为15%,疾病控制率(DCR)为58%,中位生存期(mOS)为15个月,且具有良好的安全性和耐受性[5]。然而,随后的CheckMate 459Ⅲ期临床试验并未达到预期疗效。

另一方面,Pembrolizumab在Keynote-224和Keynote-240试验中表现出一定的疗效,ORR分别为17%和18.3%,mOS分别为12.9个月和13.9个月[6]。在一项Ⅰ/Ⅱ期研究中,Durvalumab治疗不可切除HCC病人的ORR为10.6%,mOS为13.6个月[7]。

基于RATIONALE 208研究,Tislelizumab在作为晚期HCC的二线治疗方案中,ORR为13%,DCR为53%,而mOS为13.8个月[8]。随后的RATIONALE-301研究中,Tislelizumab作为一线治疗在不可切除的HCC病人中,在OS上与索拉非尼相比非劣效(15.9个月 vs 14.1个月),且具有更高的ORR(14.3% vs 5.4%)和更长的缓解持续时间(36.1个月 vs 11.0个月)[9]。根据这一研究结果,Tislelizumab单药用于不可切除或转移性HCC病人的一线治疗被国家药监局批准。在其他免疫检查点抑制剂方面,Tremelimumab在Ⅱ期试验中治疗HCV相关晚期HCC病人的ORR为17.6%,无进展生存期(PFS)为6.48个月[10]。目前,TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂在HCC治疗中的应用正在探索之中,Cobolimab,Sabatolimab和LY3321367正在进行晚期实体瘤的临床试验,初步显示出良好的安全性和疗效,其中一项Ⅰa/b期研究中,LTY3321367治疗晚期HCC病人的DCR为56.3%,mPFS为2.6个月[11]。

三、ICIs联合靶向药物治疗

目前,靶向药物大体可分为两大类:大分子单抗类和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs),前者主要包括贝伐珠单抗(Bevacizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)。而后者主要包括索拉非尼(Sorafenib)、仑伐替尼(Lenvatinib)、多纳非尼(Donafenib)、阿帕替尼(Apatinib)和卡博替尼(Cabozantinib)。ICIs通过阻断PD-1/PD-L1等信号通路,激活T细胞的抗肿瘤免疫反应,而靶向药物则能改变肿瘤微环境,增强ICIs的疗效,从而实现协同作用,有效抑制肿瘤生长[12]。将靶向药物与ICIs联合使用,已成为晚期HCC联合治疗策略研究的热点。全球Ⅲ期临床研究IMbrave150中,研究者将Atezolizumab联合Bevacizumab(简称“T+A”方案)与Sorafenib相比,其结果显示,T+A方案的PFS为6.8个月,1年生存率为67.2%,ORR为30%,死亡风险较Sorafenib组降低42%[13]。根据此结果,FDA批准“T+A”方案作为不可切除HCC的一线治疗方案。更多的ICIs与分子靶向药物治疗组合的临床研究结果也显示出这种联合治疗的优势。Ⅰb期临床研究探讨了Lenvatinib联合Pembrolizumab在中晚期HCC治疗中的应用,显示出良好的安全性和有效性,其mOS达到22个月,mPFS为9.3个月[14]。LEAP-002研究进一步比较了Lenvatinib联合Pembrolizumab(“可乐”组合)与单独使用Lenvatinib的效果,虽然统计学上未达到显著差异,但显示出一定的生存期延长,在亚洲人群中,ORR和OS均高于对照组(28.1% vs 18.9%,26.3个月vs 22.4个月)[15]。RESCUE研究基于Camrelizumab联合Apatinib(“双艾”组合)与Sorafenib的比较,其一线治疗和二线治疗的ORR分别为34.3%和22.5%,mPFS分别为为5.7个月和5.5个月,展示了“双艾”组合在延长OS和PFS方面的显著效果,成为目前获得最长生存期的Ⅲ期临床研究之一[16]。而在ORIENT32研究中,Sintilimab联合Bevacizumab(“双达”方案)与Sorafenib相比,ORR达到了26.7%,mOS与mPFS均优于Sorafenib对照组(mOS:未达到 vs 10.4个月;mPFS:4.6个月vs 2.8个月),被批准为中国不可切除HCC的一线治疗方案[17]。这些研究结果强烈表明,联合使用不同机制的靶向药物和免疫药物,可能会为晚期HCC病人提供更加有效的治疗选择。

四、两种ICIs联合治疗

两种ICIs的联合应用也已成为HCC治疗的新策略中一个重要的研究方向。这种联合疗法主要同时针对两个关键免疫检查点,如PD-1/PD-L1联合抗CTLA-4,PD-1/PD-L1联合TIGIT,PD-1/PD-L1联合TIM-3等。在CheckMate-040试验中,研究者对Nivolumab与Ipilimumab的不同剂量组合在Sorafenib经治病人中进行了评估,结果显示,Nivolumab 3 mg/kg与Ipilimumab 1 mg/kg的组合,其ORR为29.0%,mOS为12.7个月[18]。Ⅲ期HIMALAYA试验表明,与Sorafenib相比,Durvalumab和Tremelimumab的组合显著改善了晚期不可切除HCC病人的总生存期,接受联合免疫治疗的病人死亡风险比接受Sorafenib治疗的病人低22%。 此外,联合治疗的ORR为20.1%,而接受Sorafenib治疗的病人为5.1%[19]。目前,多项针对PD-1/PD-L1联合TIGIT、PD-1/PD-L1联合TIM-3和PD-1/PD-L1联合LAG-3治疗策略的临床研究正在进行,例如Atezolizumab+Bevacizumab联合Tiragolumab(NCT05904886)、Tislelizumab+Bevacizumab联合Ociperlimab(NCT04948697)、Relatlimab联合nivolumab(NCT04567615)等,这些新的联合治疗策略有望成为晚期HCC的新兴治疗方向,特别是在克服药物耐药性方面和提高免疫反应方面显示出巨大潜力。

五、ICIs联合局部治疗

局部治疗如放疗、经动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、肝动脉持续灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)、射频消融(radiofrequency ablation,RFA)等治疗方法与ICIs联合,被认为是晚期HCC综合治疗策略中的一种有效方法。这种联合治疗策略在临床研究中已显示出对那些单独使用ICIs治疗效果不佳的HCC病人具有改善治疗反应的潜力,尤其是放疗通过诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡,改变肿瘤微环境,促进免疫细胞的浸润和功能,减少肿瘤的免疫逃逸[20]。此外,TACE和HAIC通过阻断肿瘤的血供并直接向肿瘤注入化疗药物,实现对肿瘤的直接治疗[21-22]。消融疗法如RFA、冷冻消融和微波消融则通过物理手段直接破坏肿瘤细胞,同时促使免疫系统识别并攻击肿瘤[23-24]。这种ICIs与局部治疗的联合治疗策略,通过直接减轻肿瘤负荷与激活系统性免疫反应的协同作用,提高了治疗效果,为晚期HCC病人提供了改善治疗反应和提高长期生存率的新希望。

1.ICIs联合放疗:一项Ⅱ期临床试验研究了90Y-放射性微球疗法联合Nivolumab治疗晚期肝细胞癌病人的效果,在36例接受治疗的病人中,有1例完全缓解,10例部分缓解,ORR为30.6%[25]。在另一项立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)联合Camrelizumab应用于不可切除HCC病人的单臂研究中,联合治疗的mPFS为5.8个月,mOS为14.2个月,6个月、9个月和12个月的总生存率分别为85.7%、76.2%和59.9%[26]。这些数据强调了放疗联合ICIs在晚期HCC治疗中的潜力,特别是在提高生存率和控制疾病进展方面。目前,一些Ⅱ/Ⅲ期试验正在探索不同ICIs联合放疗治疗晚期HCC的疗效,如Sintilimab联合SBRT (NCT04167293)、Pembrolizumab联合SBRT(NCT03316872)等。

2.ICIs联合TACE治疗:在一项多中心回顾性研究中,与TACE联合Donafenib相比,TACE联合Donafenib+PD-1抑制剂显著改善了晚期HCC病人的mPFS、mOS和ORR(mPFS:10.6个月 vs 7.9个月;mOS:18.1个月 vs 13.2个月,ORR:50.6% vs 41.4%)[27]。CHANCE001研究评估了TACE联合PD-(L)1抑制剂+靶向药物治疗晚期HCC的效果,联合治疗组在mPFS、mOS、ORR上均优于单纯TACE组(mPFS:9.5个月vs8.0个月,mOS:19.2个月vs15.7个月,ORR:60.1% vs 32.0%)[28]。目前,一些Ⅲ期随机对照试验正在进一步探索ICIs联合TACE治疗晚期HCC的疗效,例如Mivolumab联合TACE(TACE-3研究,NCT04268888),Lenvatinib+Pembrolizumab对比安慰剂联合TACE(LEAP-012研究,NCT04246177),Nivolumab+Ipilimumab联合TACE(CheckMate-74W研究,NCT04340193),Durvalumab+Bevacizumab联合TACE(EMERALD-1研究,NCT03778957)以及Tremelimumab+Durvalumab联合TACE(EMERALD-3研究,NCT05301842),其中EMERAL-1初步研究结果显示,与TACE单独治疗相比,Durvalumab联合TACE+Bevacizumab在主要终点PFS方面具有统计学意义和临床意义的改善。这些研究将可能开启TACE联合免疫治疗的新篇章。

3.ICIs 联合 HAIC治疗:一项Ⅱ期临床试验研究进展表明,Camrelizumab和Apatinib联合HAIC在晚期HCC病人中显示出显著的疗效,其ORR为77.1%,DCR为97.1%,mPFS为10.38个月[29]。在一项Ⅱ期临床试验(NCT04945720)中,Durvalumab联合HAIC治疗伴有重度门静脉瘤栓(Vp3/4)的HCC病人,其ORR为47.4%,中位缓解时间为1.3个月,中位缓解持续时间为5.4个月[30]。在一项Ⅱ期临床试验(NCT05532319)中,研究者评估了HAIC序贯TAE联合Lenvatinib+ Tislelizumab治疗不可切除HCC病人的安全性和疗效,结果显示,6个月的PFS为83.6%,联合治疗1周期后ORR为31.9%,2周期后ORR为35.1%。

4.ICIs联合消融治疗:在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,研究者评估了Tremelimumab联合RFA或先TACE后RFA治疗晚期HCC病人的效果,约26%的HCC病人获得部分缓解,6个月和12个月的PFS分别为57.1%和33.1%,OS为12.3个月。同时,研究者还观察到这种联合疗法可诱导肿瘤内CD8+ T细胞的显著增加[31]。目前,一些Ⅲ期临床试验(NCT03867084、NCT03383458、NCT03847428、NCT04102098)正在进一步探索ICIs联合局部消融治疗晚期HCC的安全性和疗效。

展望

ICIs单药治疗晚期肝癌虽有一定效果,但联合其他治疗却能带来更好的疗效,随着对肿瘤微环境和免疫逃逸机制的深入理解,新一代ICIs,如针对LAG-3、TIM-3、TIGIT的抑制剂,正成为HCC治疗的热点。这些新型ICIs可能为更广泛的病人群体,尤其是对传统ICIs治疗反应不佳的病人,提供治疗效益。未来研究仍需进一步探索肿瘤生物学和免疫逃逸机制,发现新的治疗靶点和生物标志物,并通过大样本临床试验来验证新疗法的安全性和疗效,以找到最优化的联合治疗策略。这将为晚期HCC病人带来更有效和安全的治疗选择,提升病人的生存率和生活质量。