黄芪治疗IgA 肾病的研究进展

李斌斌 林晓蒙 何 俊 张荣荣 毛青云 钟光辉

IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）占原发性肾小球肾炎的30%～50%，是亚洲地区发病率最高的原发性肾小球肾炎，主要症状为血尿，部分患者会出现高血压和蛋白尿，约1/3 IgAN 患者进展为终末期肾脏病[1]。目前IgAN 公认的治疗模式以支持治疗为主，包括强化降压、充分肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断治疗[2]。与西医学的单靶点治疗相比，中药黄芪具有补益脾肾、益卫固表、行滞活血等功效，可以通过多靶点、多通路、多途径发挥对IgAN 的治疗和保护作用。本文综述黄芪治疗IgAN 的研究现状。

1 IgAN 的发病机制

IgAN 的发病机制未完全明确，目前广泛接受的是“多重打击”学说，主要包括以下四个关键步骤：（1）半乳糖缺失的IgA1（galactose deficiency-IgA1，Gd-IgA1）的升高：黏膜免疫反应紊乱会导致IgA1 水平增加，同时约25%的IgA1 分子发生异常糖基化；此时，IgA1 分子O-聚糖出现半乳糖与N-乙酰基半乳糖胺结合障碍，形成半乳糖缺失的Gd-IgA1[3]。研究[4]显示，IgAN 患者的尿Gd-IgA1 水平与组织病理学严重程度有显著相关性，提示Gd-IgA1 在IgAN 的发病机制中起着重要作用。（2）Gd-IgA1 自身抗体的产生：Gd-IgA1 异常升高会触发免疫系统的应答，B 细胞被激活并开始分化为抗体生成细胞，最终产生针对Gd-IgA1 的特异性IgG 抗体。（3）免疫复合物的形成：IgAN 患者体内抗Gd-IgA1 的自身抗体IgG 能够识别Gd-IgA1 上缺乏半乳糖的N-乙酰基半乳糖胺残基并与之结合形成免疫复合物。（4）免疫复合物的沉积：致病性免疫复合物经血液循环进入肾小球后穿过内皮细胞窗孔并沉积于系膜区，不仅促进细胞因子、补体和血管紧张素Ⅱ的局部释放，导致肾小球损伤，还可以激活补体活化的经典途径和旁路途径，最终形成攻膜复合物[5]，使足细胞增殖受限、凋亡及脱落丢失；足细胞骨架的破坏以及裂孔膜结构的改变，使蛋白质分子能够穿过滤过屏障而产生蛋白尿。此外，免疫复合物在系膜区沉积还能够诱发氧化应激反应，导致活性氧簇（ROS）大量增加，进一步增加炎性因子的表达和释放，最终导致肾组织损伤。

2 IgAN 的中医病因病机

基于IgAN 不同的临床表现，可归属于中医学“尿血”“水肿”或“肾劳”范畴，病位主要在肺、脾、肾三脏，病因病机主要分为以下四个方面：（1）风邪袭卫：风邪伏于皮下，外邪不得泄，水气不得通，故出现水肿。风邪可上犯肺卫，亦可沿少阴经络扰动肾络，迫血妄行，继而出现血尿[6]。（2）湿热致病：湿热邪气聚于下焦使肾脏的气机不畅，以致肾络阻塞，肾脏的滤过功能失常导致蛋白尿，并进一步引起水肿和高血压[7]。（3）瘀血内生：瘀血既是致病因素，又作为病理产物参与了IgAN 疾病进展的全程。瘀血的存在持续影响肾脏的气化功能，进一步导致水液代谢紊乱，瘀血日久则会导致毛细血管狭窄、肾小球局灶节段硬化、纤维性新月体形成等病理改变[8]。（4）脾肾两虚：气阴亏虚是IgAN 重要的病理基础，日久导致肾阴阳两虚，肾阳不能持续温煦脾阳助其运化，“火不暖土”最终使肾阳脾阳两虚，致精微物质无法升清亦无法固摄，则泄为蛋白尿[9]。

3 黄芪治疗IgAN 的主要机制

中药黄芪是豆科膜荚黄芪的根茎干燥炮制后的药物，《神农本草经》言其“治痈疽久败疮，排脓止痛，大风癞疾，补虚，小儿百病”，元代医家朱丹溪进一步言其“温分肉，实腠理，泻阴火，解肌热，炙用补中益元气，温三焦，壮脾胃”，《得配本草》强调“黄芪补气，而气有内外之分，气之卫于脉外者，在内之卫气也，气之行于肌表者，在外之卫气也。肌表之气，补宜黄芪。”黄芪固表、补虚、利水、活血的作用特点对应IgAN 风、湿、瘀、虚等病因，现代研究也不断证实中药黄芪的多种有效成分如黄芪甲苷、黄芪多糖等在IgAN 的治疗中有良好作用。

3.1 抑制Gd-IgA1 的生成 由于沉积在IgAN 患者肾系膜区的免疫复合物主要由Gd-IgA1 及其自身抗体组成，所以改善患者全身IgA 异常糖基化水平、清除肾系膜区免疫复合物理论上是IgAN 的根本治疗途径[10]。一方面，Cosmc 蛋白通过上调半乳糖糖基转移酶的活性参与IgA 的糖基化，研究表明黄芪可以显著上调IgAN 患者外周血B 淋巴细胞的Cosmc mRNA 和蛋白的表达水平，从而减少Gd-IgA1 的形成[11]。另一方面，有研究发现微小RNA（miR）-98-5p分子过度表达可使人B 淋巴细胞中半乳糖基转移酶的mRNA 和蛋白水平降低，黄芪甲苷可以通过抑制miR-98-5p 的表达从而下调人B 淋巴细胞Gd-IgA1水平[12]。

3.2 抑制炎症 IgA 免疫复合物沉积于肾系膜区后会激活系膜细胞增殖，诱导多种细胞因子分泌导致炎症，最终引起肾脏损伤。目前的研究已经揭示了黄芪有效成分黄芪甲苷可调节炎症相关通路从而减轻炎症反应。一方面，黄芪甲苷可以通过降低Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）的通路表达，进而减少kappa B 抑制因子激酶（inhibitor of kappa B kinase，IKK）和NF-κB 的磷酸化，使下游白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1 beta，IL-1β）等炎症因子的表达水平降低[13]。另一方面，黄芪甲苷能够调节包括NF-κB 在内的多种通路影响Nod 样受体蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体活化的启动过程[14]。NLRP3 炎症小体参与诱导宿主对细胞损伤的先天免疫应答，是体内炎症的重要参与者，通过激活胱天蛋白酶-1，进一步促进IL-1β 和IL-18 活化，从而诱导炎症和组织损伤[15]，其不仅在免疫细胞中有活性，在肾脏的系膜细胞、足细胞、肾小管上皮细胞中也同样会被激活[16]。NLRP3 炎症小体的活化需要启动和激活双重信号的调控，魏升等[17]研究发现，黄芪甲苷能够通过抑制NF-κB 表达降低NLRP3 的活化阈值，减轻炎症反应。Leng 等[18]的研究进一步发现黄芪甲苷不仅通过对NF-κB 通路的调控抑制NLRP3 炎症小体活化的启动过程，还抑制了钙感应受体的蛋白水平，该受体蛋白参与了NLRP3 活化的激活过程。此外，研究[19]发现，黄芪甲苷抑制NLRP3 炎症小体的机制还与硫氧还蛋白互作蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）、NADPH 氧化酶4（NADPH oxidase 4，NOX4）等信号通路有关。

除此之外，黄芪甲苷还能抑制磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，P13K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）相关通路，进一步降低IL-1β 和IL-6 的表达水平，不仅减轻炎症反应，还促进了细胞自噬[20]。并且，黄芪甲苷还能调整免疫系统的平衡状态。研究发现，IgAN 大鼠模型脾脏内CD4+T 细胞增加而CD8+T 细胞减少，提示免疫系统处于过度激活状态，而黄芪甲苷可有效纠正这种免疫失衡，其机制可能是黄芪甲苷下调了对各淋巴细胞的分化成熟有重要作用的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mamalian target of rapamycin，mTOR）信号通路活性，以此减轻了免疫炎症反应[21]。

3.3 减轻足细胞损伤引起的蛋白尿 足细胞是肾单位滤过屏障的关键组成部分，黄芪甲苷不仅可以缓解炎症因子带来的足细胞炎性损伤，还可以作用于足细胞骨架以及裂孔膜，起到保护滤过膜结构的作用，这种保护机制主要与上调Nephrin 蛋白表达有关，且黄芪甲苷和糖皮质激素联用时二者产生协同效应，进一步增强了Nephrin 蛋白的表达[22]。此外，黄芪甲苷还能通过调控血管内皮细胞生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）/G 蛋白互作囊泡相关蛋白（G-alpha interacting vesicle associated protein，GIV）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）/MAPK 等参与细胞增殖、分化、凋亡等多种信号传导通路来抑制足细胞的凋亡，上调Nephrin 和Podocin 蛋白的表达[23-24]。并且，黄芪总苷能够在多个方面维护足细胞的稳态，改善足细胞迁移能力和维护细胞骨架，其机制与黄芪总苷下调P53蛋白表达水平，上调基质金属蛋白酶2（matrix metallopeptidase 2，MMP-2）、基质金属蛋白酶9（matrix metallopeptidase9，MMP-9）、金属硫蛋白（metallothionein 1，MT1）及Nephrin 等具有屏障保护功能的蛋白表达水平有关[25]。

3.4 减少氧化损伤 氧化应激是IgAN 的核心病理机制，而黄芪甲苷已被证实具有显著的抗氧化效应。还原型辅酶Ⅱ氧化酶是一种以生成ROS 为主要功能的酶，而ROS 在多种细胞损伤和炎症反应中起着关键作用。黄芪甲苷通过增强线粒体抗氧化酶的活性和促进抗氧化物质的生成，有助于维持线粒体的氧化还原反应平衡，从而减少ROS 引发的细胞损伤；黄芪甲苷不仅能有效下调还原型辅酶Ⅱ氧化酶/ROS信号通路，从而抑制肾小球系膜细胞的过度增殖，还可以影响细胞周期蛋白Cyclin D1 的表达，降低H2O2诱导的细胞内ROS 氧化应激损伤[26]。此外，黄芪甲苷能显著增强经典的核因子红细胞2 相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化应答元件（antioxidant response element，ARE）抗氧化应激通路的表达，提高谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、超氧化歧化酶等抗氧化酶的活性，从而有效缓解肾脏组织细胞的氧化应激损害[27]。

4 黄芪经典组方的研究

4.1 黄芪赤风汤 黄芪赤风汤出自清代《医林改错》，主要用来治疗小儿瘫腿，方中黄芪为君药，用量重至二两，配伍赤芍、防风使全方具有令周身之气通而不滞，血活而不瘀的作用。现代研究发现，加味黄芪赤风汤可以明显降低IgAN 气虚血瘀兼风邪热毒证患者足糖萼蛋白的表达，其机制可能与黄芪赤风汤的有效成分能够维护足细胞的裂孔结构，并下调自噬相关蛋白的表达进一步抑制足细胞的过度自噬有关[28-29]。此外，黄芪赤风汤还能下调转化生长因子β1（transforming growth factor Beta 1，TGF-β1）的表达，抑制TGF-β1/Smad 家族成员3（Smad family member 3，Smad3）信号通路[30]，以及IL-17 信号通路相关分子如IL-6、IL-17A、p-NF-κB P65、MMP9、热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）的表达水平，从而起到抑制肾脏炎症反应和肾脏纤维化的作用[31]。

4.2 黄芪桂枝五物汤 黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略》：“血痹阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之。”本方具有固表而不留邪，散邪而不伤正的配伍特点，尤其适用于脾肾阳虚型IgAN 的治疗。刘伟伟等[32]研究发现，黄芪桂枝五物汤能够通过降低IgAN 小鼠肾脏组织内的NLRP3 炎性体来抑制炎症，同时，还能够抑制炎性因子TNF-α 及其受体肿瘤坏死因子受体1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1）的表达。并且黄芪桂枝五物汤还能够调节血管紧张素1 型受体（AT1R）/Nephrin/Abelson 酪氨酸激酶（c-Abl）通路减轻足细胞骨架蛋白的损伤[33]。

4.3 参芪地黄汤 参芪地黄汤出自《杂病源流犀烛》，具有益气养阴，滋肾健脾的功效，主要用于脾肾不足、气阴两虚型IgAN 患者，此类证型通常是疾病初发阶段的主要证型。参芪地黄汤能够显著减少气阴两虚型IgAN 患者蛋白尿、血尿，延缓肾脏病进展，研究[34]发现，在常规西医治疗基础上加用参芪地黄汤能更好地改善IgAN 患者的蛋白尿、尿沉渣红细胞水平以及血肌酐指标。其作用机制可能与抑制活化的系膜细胞分泌炎症介质、增强循环免疫复合物的清除有关[35]。

4.4 防己黄芪汤 防己黄芪汤出自《金匮要略·痉湿暍病脉证并治》：“风湿，脉浮身重，汗出恶风者，防己黄芪汤主之。”本方是治疗风湿、风水属表虚证的常用方，常用于治疗表现为肾病综合征的IgAN，并取得了良好的疗效。防己黄芪汤能够显著降低IgAN 患者24 h 尿蛋白定量与尿红细胞水平，改善患者乏力、自汗、易感冒等症状。此外，防己黄芪含药血清可以有效上调该病患者的CD4+T 和CD25+T 淋巴细胞，从而具有调节免疫，延缓疾病进展的作用[36]。

5 总结与展望

IgAN 的发病机制主要与Gd-IgA1 水平的升高、Gd-IgA1 自身抗体的产生、免疫复合物形成并在肾小球内沉积导致肾小球的损伤有关。中医病因病机常与风邪侵袭、下焦湿热、内生瘀血、脾肾两虚等相关。中药黄芪作为“补气要药”，具有补中气、益元气、利水生津、养血通痹等多方面的功效，其有效成分在IgAN 治疗中具有重要作用，能够从抑制Gd-IgA1 的生成、减轻免疫复合物沉积引起的炎症反应、缓解足细胞损伤、保护滤过屏障、抑制氧化应激等多个层面针对IgAN 的“多重打击”机制进行干预。此外，由黄芪组成的多种经典方剂在IgAN 的临床治疗中展现出良好的疗效。黄芪及其相关方剂在IgAN 治疗中具有重要作用，未来可以进一步深化对黄芪的药效成分和相关分子机制的研究，从而更精准地指导其在IgAN 治疗中的应用。