中医药治疗急性胰腺炎微循环障碍的研究进展*

董 绮 胡仕祥 陈 乾 赵 哲 蔡锐娜 杨冰倩 姚逸阳

（1.河南中医药大学，河南 郑州 471000；2.河南省中医院，河南 郑州 450002）

【关键字】 急性胰腺炎 微循环障碍 中医药 机制 综述

急性胰腺炎（AP）是由于多种病因诱发胰酶激活，以胰腺局部的炎症反应为主要特征，严重者可发生全身炎症反应综合征并且伴有器官障碍的疾病，其具有发病急、进展快、病死率高的特点。随着临床治疗技术的不断进步，AP 的死亡率呈现逐年降低的趋势，但仍有小部分AP 患者会发展为重症胰腺炎（SAP），故AP总死亡率仍有5%～10%，对人类的生命和健康充满威胁［1］。现代医学对于AP 的治疗一般分为手术治疗及保守治疗两类，手术治疗在一定程度上花费较大且患者心理恐惧感较重，故大多数患者倾向于保守治疗。目前西医保守治疗包括禁食、胃肠减压、给氧、维持电解质酸碱平衡、抑制胰液分泌、应用抗生素等，这些治疗方案适用于早期控制症状，但无法根治AP，且可能导致AP 的反复发作，同时研究表明，西医的常规治疗对SAP 患者的胃肠功能改善效果较为一般［2］。随着临床研究的深入，中医药治疗AP 的疗效得到了广泛认可，中医药独特的治疗优势使其成为AP治疗方案的重要组成部分。

AP 的发病机理属于复杂的多因素参与的病理生理过程，其病因未完全阐明，主要学说包括胰酶自身消化学说、炎性介质作用学说、肠道细菌易位学说、细胞凋亡学理论及胰腺腺泡中钙超载理论等［3］，随着AP发病机制研究的不断深入，微循环障碍越来越受到重视。研究表明，在AP 病情发展时，胰腺微循环障碍会加重胰腺腺泡细胞的坏死，导致AP病情的进一步恶化［4-5］，故尽早纠正机体胰腺微循环障碍可延缓AP 病情的进一步发展，提高患者生存率。

1 中医对AP的认识

中医对急性胰腺炎并没有系统的论述，从经典古籍记载类似本病临床特征的疾病描述中，本病可归于中医学“胃脘痛”“脾心痛”“脾热病”“结胸病”等范畴。对于AP 的发病机制，历代医家通过临床辨证认为，其发病部位在肝、胆、胃，多由于饮食不节、肆食肥甘厚味，或因肝气郁结，湿热中阻，横逆犯胃，而致脾胃功能紊乱，故其病机为外邪侵袭、饮食不节、情志失畅等导致湿热积聚于中焦，导致气滞血瘀。赵亮等［6］认为“痈”为AP的基本病机，以“消、托、补”三法中西医结合治疗AP。陈军贤等［7］认为“腑气不通，瘀毒内蕴”是AP 的核心病机，治疗上应“以通为用，解毒为先”，以“通导解毒法”来治疗AP。随着现代临床研究的深入，多数学者均认同AP 的病机为瘀，如谢晶日教授［8］从“瘀”论治，认为其主要病机为“瘀”，瘀久则闭，腑气不通，在治疗上强调以“通”为用，从而消除诱因。故AP的发病机制是受饮食不节、外感六淫之邪、情志失调等多种因素的影响，导致中焦气机受阻，痰湿停滞，日久化热，湿热互结，而使血液运行不畅，形成瘀血。

2 中医视角分析AP微循环障碍

微循环是供血微小动脉与微小静脉之间毛细血管中的血液循环，它包括供血微小动脉端、静脉端及微小毛细淋巴管端等的体液循环，主要功能是进行物质交换。微循环障碍是指细胞复制所需要的营养物质供应缺乏及细胞自身代谢废物运输受阻，导致一定量的毛细血管受阻，从而引发局部微循环障碍的发生。

AP 的主要病机为瘀，是各种因素导致体内热毒炽盛，灼伤津液，血液黏滞，涩滞难行，再加之气机阻滞，产生血瘀，其基本特征为滞而不畅。AP发病导致脾胃气机升降失司，气郁化火，火热之邪伤津耗气，上灼于肺，患者呼吸急促、胸闷，出现肺部损伤；若邪热内陷心包，煎熬心血，血流减慢，血流灌注不足，微循环障碍，致使心力衰竭［9］；瘀血停聚中焦，导致胰腺及周边相邻脏腑的气血运行不利、血脉痹阻，使中焦瘀血进一步增加，进而加重体内微循环障碍。中医学认为人体是一个有机的整体，脏腑在生理及病理上均相互影响，胰腺处于中焦，若中焦出现血瘀，最易累及胃肠，出现腹胀、恶心呕吐、大便秘结等症。肺与大肠、心与小肠相表里，肺主气司呼吸，心主血脉，两者受累于肠，则易使心神失养、气血不足，肺失治节、水道不通，故临床可见心律失常、急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭等表现。

3 中医药治疗AP微循环障碍的研究

3.1 单味中药

3.1.1 大黄 大黄始载于《神农本草经》，入药部位为干燥根及根茎，其化学成分主要含有蒽醌类衍生物、蒽酮类、苯丁酮类、鞣质类、酚酸类等［10］。余应嘉等［11］研究证实，大黄素甲醚可减轻LPS 诱导的肠上皮细胞损伤，有效抑制肠上皮细胞损伤时释放炎症因子的水平，从而改善体内微循环障碍。蔡丹莉等［12］通过实验观察经大黄素治疗的SAP 肺损伤模型大鼠，其胰腺及肺组织TLR4、TLR9、核转录因子-κB（NF-κB）的表达呈现出先高后低趋势，表明大黄素可能是通过阻断TLR4、TLR9及NF-κB 的炎症表达信号分子，减少炎症因子产生、改善微循环障碍以保护机体。黄力强等［13］通过灌胃大黄游离蒽醌的SAP 大鼠模型，分析发现大黄游离蒽醌可以通过抑制TLR4、NLRP3、Caspase-1 蛋白的表达，使Caspase-1 活化减少，进而减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-18（IL-18）等促炎因子的分泌，抑制全身炎症级联反应的发生，从而避免微循环障碍的进一步加重。

3.1.2 黄芩 黄芩为唇形科植物，入药部位为其干燥根。研究表明，黄芩苷可以通过抑制TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路的激活及转录，减少炎症因子分泌，抑制炎症细胞聚集及炎症风暴暴发［14］。朱晓琳等［15］运用黄芩素对SAP 大鼠肺组织损伤模型进行研究，发现黄芩素减轻肺组织损伤的机制，可能是其通过抑制p38MAPK 信号通路减轻炎症反应及氧化应激反应，改善微循环障碍，从而起到保护肺组织的作用。甄品等［16］建立SAP 并发胰周感染模型大鼠，通过观察实验组得出黄芩苷可通过调节白细胞介素-17A（IL-17A）mRNA、转化生长因子-β1（TGF-β1）mRNA 水平，影响IL-17A、TGF-β1 的蛋白表达水平，降低炎症因子水平，从而改善胰周感染。

3.1.2 芒硝 芒硝为硫酸盐类矿物芒硝族经加工精制而成的结晶体。临床在治疗AP的过程中，常使用芒硝进行外敷，能有效缓解患者临床症状且安全性较高。陈萌等［17］通过实验证实，芒硝外敷能够有效减缓模型大鼠胰腺组织的水肿坏死，保护胰腺组织的完整性，这可能是其抑制TNF-α、NF-κB 的基因表达，降低IL-6、IL-10、TNF-α水平，继而减轻胰腺的炎症反应，改善胰腺微循环障碍，实现了保护胰腺组织的作用。

3.2 中药复方

3.2.1 清胰汤 清胰汤具有清热解毒、疏肝理气、通里攻下之功效，由大承气汤加柴胡、黄芩、黄连等组成，为治疗AP 的经典方剂之一。陈光华等［18］实验研究，清胰汤可抑制JNK 信号相关通路的激活，而JNK 可通过Caspase-1 调节各种炎症因子的表达，包括IL-1β、TNF-α 等，减轻炎症反应，改善微循环障碍，阻止SAP的进展。有研究表明，局部失控的炎症反应会造成炎症细胞的过度激活，从而导致全身性炎症反应，全身炎症反应综合征会导致促炎因子刺激肝脏中反应蛋白的合成，释放胰蛋白酶及游离基，损伤血管内皮细胞及部分脏器的实质细胞，促使全身血管内皮细胞通透性增高，导致微循环障碍并诱发组织细胞缺氧，最终造成重要脏器功能发生严重障碍［19］，因此，控制局部失控的炎症反应对于SAP 至关重要。张强等［20］再次实验证实，经过利胆清胰汤干预后的大鼠模型中，p-NF-κB p65 表达明显降低，并可降低Caspase-1 蛋白的表达，这可能与利胆清胰汤可减少NF-κB 的激活及阻断炎症因子有关。

3.2.2 承气汤 承气汤出自《伤寒论》，其包括大小承气汤及调胃承气汤三方，“承气”多是指帮助大肠承接胃之降气，以维持六腑正常的生理功能。方中大黄泻下清热，芒硝软坚散结，厚朴、枳实降气通腑，诸药共奏泄热通腑之功。陈淮臣［21］通过观察得出，桃核承气汤对AP 大鼠血清淀粉酶（AMS）、脂肪酶（LPS）、TNF-α、IL-10 和一氧化氮（NO）水平均具有改善作用，TNF-α会使炎症部位多种炎症介质释放增多，促进白细胞沿血管壁滚动，随后紧密黏附及穿越内皮细胞，导致毛细血管的通透性增加引起血浆外渗，最终促使微循环血流停滞及血栓的形成［22］。大量的NO 会使平滑肌细胞松弛，血管麻痹性扩张，刺激其他炎症因子的释放，导致微循环灌注减少，从而造成胰腺及胰腺外器官损伤［23］，故TNF-α 及NO 水平的降低有助于改善微循环障碍，减轻胰腺组织损伤。唐义爽［24］通过建立SAP 大鼠模型研究证实，大承气汤可明显降低TNF-α、IL-6、ICAM1水平，改善SAP大鼠胰腺及回肠病理损伤，提示大承气汤可低炎症因子、抑制炎症反应，减轻胰腺损伤的作用。

3.2.3 大柴胡汤 大柴胡汤出自《伤寒论》，是其经典方剂之一，方中柴胡配黄芩和解清热、除少阳热邪，大黄配枳实泻阳明热结，行气消痞，芍药缓急止痛，半夏生姜和胃降逆止呕。王志祥等［25］发现加味大柴胡汤可改善大鼠胰腺组织炎性改变，抑制IL-6、IL-8、TNFα 等炎症因子，改善胰腺微循环障碍，延缓AP 的进一步发展。冯辉等［26］发现经生长抑素联合大柴胡汤治疗后，SAP 大鼠NF-κB、ICAM-1、IL-1 mRNA 表达明显下降，研究表明，若炎症组织中NF-κB 出现活化会导致中性粒细胞浸润，释放炎症细胞因子，加速体内炎症的发展，故抑制NF-κB 的活化可以降低炎症因子及微血管通透性，改善机体微循环障碍，对脏器起到一定的保护作用。

3.2.4 大黄牡丹汤 大黄牡丹汤出自《金匮要略》，功以泻热散结消肿为主。文林林［27］研究证实，大黄牡丹汤对AP模型大鼠的各项炎症指标及胰腺、结肠组织病理状态均有明显的改善作用，这可能与其可抑制HMGB1/RAGE/NF-κB 信号通路有关，HMGB1/RAGE/NF-κB 信号通路可参与机体的免疫应答、应激反应与炎症反应等过程，故抑制后可减轻组织内细胞的炎症反应，改善肠道内微循环，根据“胰-肠”联系，达到治疗胰腺的作用。杨丹［28］观察得出，AP肺损伤的发生可能与PI3K/Akt 信号通路密切相关，而大黄牡丹汤中大黄素、丹皮酚等主要成分可通过抑制PI3K/Akt 信号通路［29］，减少肺组织毛细血管内皮细胞凋亡，维持正常血管通透性，改善肺部微循环，减轻AP肺损伤。

3.3 中成药制剂

3.3.1 丹参类注射液 丹参类注射液包括丹参注射液、复方丹参注射液、丹红注射液等。丹参以干燥根及根茎入药，味苦，微寒，以活血止痛、凉血消痈为功效。丹参注射液的主要成分为丹参酮ⅡA，李培武［30］研究发现，其丹参酮ⅡA 可抑制IL-1β、TNF-α mRNA 的高表达，从而起到改善体内微循环、防止细胞内钙浓度异常性升高，促进细胞因子代谢，使体内炎症因子水平下降。丹红注射液的活性成分主要为丹参酮ⅡA、丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B 及羟基红花黄色素A［31-32］，两者共同使用，可起到降低血液流变学及血流动力学指标，改善微循环、降低血液黏度的作用。范辉［33］通过临床随机对照试验证实，应用丹红注射液治疗的AP患者，血浆内皮素浓度明显降低，这可能与其有效成分可抑制内皮素-1、P-选择素有关，血浆内皮素浓度降低后，可使血液黏稠度下降，起到改善微循环障碍的作用。

3.3.2 安胰颗粒 安胰颗粒化裁于大承气汤，由生大黄、玄明粉、柴胡、甘遂、红藤、莪术等药物组成，具有清热理气、活血祛瘀、通腑止痛的功效。廖健思等［34］证实，安胰颗粒可以纠正ET/NO、TXA2/PGI2 的平衡，改善胰腺组织微循环障碍，减轻SAP 大鼠胰腺的损伤。在SAP 时，NF-κB 受到刺激在易位过程中介导多种炎症基因的表达，激活促炎细胞因子及iNOS、COX-2 诱导酶等，而促炎细胞因子及酶的表达又会激活更多的NF-κB，恶性循环导致炎症反应和微循环障碍的持续加重。而研究表明［35］，安胰颗粒可显著降低胰腺组织中NF-κB、iNOS 及COX-2 的表达，使促炎细胞因子减少，从而减轻炎症反应及微循环障碍的程度。

3.3.3 柴黄清胰活血颗粒 柴黄清胰活血颗粒，组成包括生大黄、柴胡、黄芩、丹参、枳实、厚朴等。李晓渝［36］观察发现，在SAP 模型大鼠的胰腺组织中，KEAP1、Nrf2 蛋白的表达显著增加，经过柴黄清胰活血颗粒喂养的模型大鼠，其胰腺组织中KEAP1 蛋白的表达减少，故柴黄清胰活血颗粒可能是通过抑制Keap1/Nrf2 信号通路，使KEAP1 蛋白表达降低，减轻氧化应激反应，保护内皮细胞，从而改善胰腺微循环障碍。唐祖鑫［37］发现，柴黄清胰活血颗粒可抑制JAK2/STAT3信号通路，STAT3 信号通路的异常，会导致全身炎症反应并在体内产生放大效应，使炎症更加严重，进一步加重对机体的损伤，故通过抑制此信号通路，可降低炎症因子水平，改善全身炎症反应。

4 结 语

综上所述，治疗AP的中药复方以及中成药制剂均具有活血化瘀止痛的功效。中医药治疗AP 主要通过以下几种机制：1）保护血管上皮细胞，保证其可产生足够的一氧化氮，抑制血小板及黏附分子的聚集，防止微血栓形成，增加缺血或再灌注组织的血流量，改善组织的微循环障碍。2）调节NO、ET-1 等重要因子的水平，减轻胰腺血管缺血，改善胰腺微循环障碍。3）通过抑制多个信号通路，使炎症反应及氧化应激反应减轻，改善胰腺组织水肿，预防胰腺的微循环障碍。中医药在治疗AP 上具有诸多优势，可对临床治疗AP 起到较好的协同作用，值得后续临床深入研究。