脉冲振荡技术评估慢性气道疾病小气道功能的研究进展

林俊凤 王柱锋 高怡

慢性呼吸道疾病是全球第三大死因,其中慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和哮喘是主要病因[1]。而小气道作为哮喘、COPD早期病变的主要场所,有效评估其功能可在一定程度上反映疾病严重程度、症状负担、药物疗效及疾病预后。

小气道是指内径<2mm且缺乏软骨支撑的气道,主要分布于支气管树的第8级及远端支气管,总横截面积占肺总面积>98%,阻力仅占肺总阻力约10%～25%[2]。目前临床常用的小气道功能评估方法主要有肺量计检查、脉冲振荡技术(Impulse oscillometry, IOS)和高分辨率CT(High-resolution computed tomography, HRCT),其中IOS早期诊断小气道功能障碍(Small airway dysfunction, SAD)的敏感性较高,且与呼气相和吸气相平均肺密度比值(Ratio of expiration to inspiration of mean lung density, MLDE/I)、低衰减面积占肺野百分比(Percentage of the lung field occupied by low attenuation area, LAA%)、残总比(Residual volume to total lung capacity ratio, RV/TLC)以及肺泡一氧化氮(Alveolar fraction of exhaled NO, CaNO)等小气道参数均具有较好相关性[3-5]。因此,鉴于IOS操作简单、敏感性高、适用范围广且配合度要求低,其临床应用逐渐增多。

本文将从IOS小气道参数及其临界值着手,总结COPD和哮喘中IOS定义的SAD(Small airway dysfunction defined by impulse oscillometry, IOS-SAD)的检出现状和临床应用进展,并展望未来研究方向。

一、IOS检测指标及其临界值

IOS是通过在受试者潮气呼吸期间向其气道叠加脉冲信号以检测气道生理特征的无创检查,主要检测指标有:5Hz频率下的阻力(Resistance at 5 Hz, R5)、20Hz频率下的阻力(Resistance at 20 Hz, R20)、5Hz频率下的电抗(Reactance at 5 Hz, X5)、共振频率(Resonant frequency,fres)以及电抗面积(Area of reactance, AX),其中5Hz与20Hz频率阻力差值(Difference between resistance at 5 Hz and 20 Hz, R5-R20)、X5、AX、fres被认为是小气道参数,以R5-R20最常用。

然而IOS测量值受种族、年龄段、设备硬件等因素影响,个体间变异度大。目前诊断SAD的R5-R20临界值仍未统一,主要有三种定义方法:①采用固定值,以0.03kPa·s-1·L-1、0.07kPa·s-1·L-1最常用,但因未考虑年龄、身高、体重等影响因素,易导致漏诊或过度诊断;②通过受试者特征(Receiver operating characteristic curve, ROC)曲线求出适合研究人群的临界值,但目前诊断SAD尚无金标准,该方法制定的临界值可信度较低;③根据预计值方程计算R5-R20的正常值上限(Upper limit of normal, ULN),但目前临床尚无统一应用的IOS预计值方程,而IOS其他小气道参数的异常临界值主要通过ROC曲线和预计值方程定义。

二、IOS对COPD患者小气道功能的评估作用

1.COPD患者中IOS-SAD的检出现状

Liwsrisakun等分别以R5-R20≥0.076kPa·s-1·L-1和≥ULN评估COPD患者调整用力肺活量(Forced vital capacity, FVC)后SAD,检出比例相差较大,分别占80%和50%[6]。

SAD检出比例可能随年龄增长而升高。ECOPD队列研究以R5-R20≥0.07kPa·s-1·L-1评估年龄≤49岁、50-59岁、60-69岁、≥70岁患者的SAD检出比例依次为24%、21%、37%、46%,且每增加10岁,检出比例上升1.79倍[7]。另一项仅纳入ECOPD队列中高龄COPD患者的研究也发现,每增加10岁,患者IOS-SAD检出比例上升2倍,但仍需前瞻性研究进一步验证[8]。

肺功能损害程度对SAD检出比例也有影响。Crisafulli等以R5-R20≥0.07kPa·s-1·L-1评估SAD检出比例为74%,在GOLD1-4级患者中依次为48%、76%、92%、100%[9]。类似现象在近年研究中也有体现[8]。

总的来说,目前报道的COPD患者IOS-SAD检出比例范围在32%～74%,但相关研究存在样本量小、诊断指标单一、人群代表性弱等局限性,未来仍需解决这些不足。

2.IOS在COPD患者中的临床应用

在气流受限程度方面,既往研究发现IOS小气道参数与基础肺功能有关,R5-R20、AX、fres及X5绝对值随GOLD等级增加而升高,且与FEV1占预计值百分比(Percentage of the forced expiratory volume in the first second to the predicted value, FEV1%pred)具有较好相关性[10, 11]。

在症状负担方面,研究发现根据2011版GOLD综合评估体系分类的症状负担较重的B、D组患者fres、AX、R5-R20、X5均明显异常于症状较少的A、C组患者[12]。还有研究关注到fres、AX、R5-R20、X5等IOS小气道参数与症状量表如改良呼吸困难量表(Modified medical research council, mMRC)、COPD评估测试(Chronic obstructive pulmonary disease assessment test, CAT)、圣乔治呼吸问卷(St. George's respiratory questionnaire, SGRQ)等具有一定相关性[13, 14]。Crisafulli等进一步指出根据R5-R20诊断的IOS-SAD是CAT≥10分的独立危险因素,CAT>9.5分的患者检出IOS-SAD风险较高[9]。

在疗效和预后方面,部分研究发现持续使用小气道靶向药物(如超细颗粒制剂、高剂量乙酰半胱氨酸)可有效改善COPD患者IOS小气道参数和症状,显著降低急性加重次数和因病住院频率[15-17]。此外,小气道电抗参数在COPD患者预后评估中也发挥重要作用。研究发现急性加重患者治疗期间Xrs改善幅度明显大于Rrs,且与SGRQ改善值相关性较好[18]。AX异常升高患者的肺功能年下降幅度大于其他参数异常者[19]。

三、IOS对哮喘患者小气道功能的评估作用

1. 哮喘患者中IOS-SAD的检出现状

ATLANTIS研究以R5-R20>ULN为标准评估GINA1-5级哮喘患者SAD检出比例依次为30%、40%、37%、51%、71%[20]。Cottini等也发现类似趋势[21]。Anderson等以R5-R20>0.03kPa·s-1·L-1评估英国胸科学会(The British Thoracic Society, BTS)指南治疗步骤2-4级哮喘患者SAD,检出比例依次为65%、64%、70%[22]。Abdo等以R5-R20>0.07kPa·s-1·L-1评估轻中度和重度哮喘患者SAD,检出比例为53%和75%[23]。

IOS-SAD检出比例可能与病情控制有关。Cottini等以R5-R20>0.07kPa·s-1·L-1评估未控制、部分控制和完全控制患者SAD,检出比例依次为95%、66%和27%[24]。Pisi等以R5-R20≥0.075kPa·s-1·L-1评估1年内有无哮喘急性发作史(Acute exacerbations, AE)患者的SAD检出比例相差较大,分别为57%和19%[25]。

肥胖可能增加哮喘患者IOS-SAD检出风险。Jung等以R5-R20>ULN评估正常体重、超重、肥胖哮喘患者SAD,检出比例分别为26%、21%和31%,并指出体质指数(Body mass index, BMI)可能是IOS-SAD的危险因素,尤其是≥12岁患者[26]。另项研究提示BMI可预测哮喘患者舒张后R5-R20[27]。

综上所述,哮喘患者IOS-SAD检出比例范围在27%～66%,受病情严重程度、控制情况和BMI影响,而衰老、2型炎症和吸烟可能也是危险因素,但仍需研究探索[23]。

2. IOS在哮喘患者中的临床应用

在气流受限程度方面,哮喘患者IOS小气道参数的异常程度随GINA等级升高而增加,其中AX、fres预测不可逆性气流受限能力较强[6, 21]。

在症状负担方面,既往研究显示R5-R20和X5对哮喘生活质量问卷(Asthma-related quality-of-life questionnaire, AQLQ)、SGRQ、基线呼吸困难指数(Baseline dyspnea index, BDI)、ACT具有较好的预测能力[23, 28]。van der Wiel等进一步发现哮喘患者R5-R20、AX与呼吸困难、喘息症状相关性较好[29]。

在药物疗效方面,哮喘患者吸入支气管扩张剂后的X5改善率与FEV1、FVC改善率具有一定相关性[30]。此外,规律吸入超细制剂也可明显改善哮喘患者R5-R20、AX、X5和fres,平均ACT评分明显增高[22, 31]。

在疾病预后方面,研究发现基线R5-R20、AX、X5与哮喘患者1年内ACQ-6、ACT和急性加重均有较一致的相关性,并发现R5-R20和AX对哮喘病情控制具有较强预测能力,尤其是AX[32, 33]。而R5、R5-R20和X5预测哮喘AE的效能较高[34]。

四、总结与展望

与其他评估小气道功能方法相比,IOS敏感性高、操作性强、受试者配合度高,现已广泛用于评估哮喘、COPD患者的小气道功能。IOS-SAD存在于哮喘和COPD患者所有阶段中,与疾病严重程度、症状负担、药物疗效及疾病预后有一定相关性。既往研究多采用电阻参数R5-R20来定义IOS-SAD,但有研究关注到电抗参数X5、AX、fres诊断SAD的效能可能更高[35]。其中AX、X5与COPD患者气流受限程度的相关性比电阻参数高,且在COPD和哮喘症状负担及疾病预后方面也具有较高评估价值[10, 18, 19]。因此,联合电阻、电抗参数可能有助于提高IOS评估慢性气道疾病小气道功能的应用价值,仍有待进一步研究探索。