EGFR突变型非小细胞肺癌软脑膜转移研究进展

谢雨文 方和慧 程弯弯 方申存

非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)是目前全球范围内发病率与死亡率均居前列的恶性肿瘤[1],其中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变型在亚洲人群NSCLC患者中约占50%[2],近些年来,不断发展的靶向治疗显著延长了NSCLC患者的生存期,软脑膜转移(leptomeningeal metastases, LM)的发病率也逐年上升。LM是指恶性肿瘤细胞扩散浸润至软脑膜、蛛网膜、蛛网膜下腔及脑脊液室,是一种少见的晚期癌症的并发症,NSCLC患者LM发病率为3%～5%,而在EGFR突变患者中可以高达9.4%[3,4],并且伴随EGFR突变的NSCLC患者更容易发生LM复发[5],NSCLC-LM患者临床症状重,预后极差,若不治疗,生存期仅为4-6周[6]。目前LM治疗手段包括全身和局部的治疗,如靶向治疗、放疗、化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗等,但标准治疗方案尚未达成共识。现就EGFR突变型NSCLC-LM的流行病学、病理生理、临床表现、诊断及治疗方面予以综述,以供临床治疗提供理论依据。

一、流行病学

LM是恶性肿瘤最严重的并发症之一,约5%的恶性肿瘤患者存在LM,但尸检系列显示,LM的发病率约为20%甚至更高,这表明LM存在早期识别和诊断不足的可能[5]。肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤和胃癌等多种实体肿瘤均可继发LM,NSCLC约占LM病例的9%～26%[7-9],伴随EGFR突变的NSCLC患者更容易发生LM,其可能的原因:一是EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)显著延长了患者中位生存期,二是第一、二代EGFR-TKIs大多数是血脑屏障外排蛋白的底物,不易穿透血脑屏障,颅内药物浓度低。尽管目前已有相关文献报道EGFR扩增与肺腺癌预后不良显著相关,但 EGFR扩增是否是NSCLC-LM的预后标志物并未确定[10]。

二、病理生理

脑和脊髓表面有三层被膜,由外向内分别是硬膜、蛛网膜和软膜,恶性肿瘤细胞可通过直接播散,血行或淋巴管扩散,或者是从硬脑膜、骨和神经内膜、神经周围入侵到软脑膜、蛛网膜下腔和其他脑脊液腔室而发生LM[5,11,12],此外,在肿瘤的治疗过程中,如放射线会破坏血脑屏障,也可能导致LM。LM的分类需要考虑到影像学表现,其独立于脑脊液中肿瘤细胞的识别,指导着临床决策。目前主要分为四种类型:A型,仅有软脑膜的线性增强;B型,仅有软脑膜结节;C型,线性增强和结节两者均有;D型,除出现脑积水可能外,无脑脊液细胞学阳性,MRI正常[13]。由于受到血流速度和重力影响,LM最常见的部位是颅底、大脑侧裂和马尾[14],在脑脊液中,肿瘤细胞会主动克服炎症和微量元素不足等挑战而获得长久生存[5]。

三、诊断

目前LM的诊断主要基于临床症状,脑脊液细胞学分析及影像学表现,软脑膜活检创伤性大,临床应用极少,此外,近年来也出现了一些新型诊断技术。

1. 临床症状

LM受累部位通常是多灶性的,60%的患者累及脊髓和神经根,35%的患者累及脑神经,15%的患者累及大脑[13]。累及大脑可有头痛、恶心呕吐、步态困难和嗜睡、认知功能改变,晚期可有吞咽困难、精神改变及癫痫发作等[13,14]。如果神经和脊髓受累,可发生特定的脑神经麻痹、复视、视觉障碍、听力丧失、构音障碍、马尾综合征和神经根性颈背痛等[5,14]。LM也可引起脑积水而造成颅内高压,颅内压增高的临床表现包括当躺下和第一次醒来时更明显的头痛、共济失调、认知减慢、尿失禁、视力下降、恶心、呕吐、水平复视(由于颅内高压导致压迫颅底外展神经引起的“假”定位体征)和嗜睡等[8]。此外较为特殊的是,国外有例报道胸壁疼痛为LM的主要症状[2]。

2. 脑脊液细胞学分析

脑脊液细胞学阳性是诊断LM的金标准,该项检查操作简单、成本低、严重并发症少,患者配合度高。报道指出首次脑脊液分析的灵敏度约50%,第二次脑脊液分析的灵敏度可提高至75%～85%[5],因此必要时可重复多次脑脊液取样。同时,建议每次细胞学检测时至少收集10mL脑脊液,这样更容易捕获到恶性肿瘤细胞[8]。高蛋白含量、低糖浓度、淋巴细胞增多、恶性细胞阳性都是LM的特征性脑脊液表现。需要注意的是,当脑脊液细胞学阴性时,若脑脊液肿瘤标志物显著升高提示也可能存在LM[5]。

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3. 影像学检查

头颅增强MRI是诊断LM的主要手段,敏感度和特异度均在90%左右,LM的MRI表现包括软脑膜、室管膜下、硬脑膜或脑神经强化,脑浅表病变以及交通性脑积水[5,15]。文献指出大约20% LM患者脑脊液细胞学阴性,此时依靠影像学结果可明确诊断,但影像学检查应在腰椎穿刺前完成,以防止因腰椎穿刺继发炎症而导致假阳性软脑膜强化[5]。与MRI相比,CT的敏感度较低,通常不作为LM的评估手段。

4. 其他诊断技术

近年来也出现新型诊断技术如液体活检,包括循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA(ctDNA)等,随着技术发展,液体活检开始应用到脑脊液中,相比于血液,脑脊液细胞游离DNA (cfDNA)显示了LM独特的遗传特征[16],可以更准确地判定敏感基因和耐药突变,从而有助于临床及时调整治疗方案,甚至可以通过动态观察脑脊液中的CTCs变化来预测LM患者的生存时间[5]。另外,肿瘤标记物免疫染色荧光原位杂交(TM-iFish)技术在检测肺癌原发LM方面显示出更高的灵敏度[12]。

四、治疗

NSCLC-LM的传统治疗方案包括全身及鞘内化疗、放疗和各种对症支持治疗,疗效均不理想。随着EGFR-TKIs的问世,NSCLC的治疗格局发生了巨大转变,EGFR-TKIs在客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)及患者生活质量方面都优于传统治疗手段[17],并且即使是在标准剂量治疗颅外病灶失败的情况下,EGFR-TKIs在中枢神经系统中仍具有抗肿瘤疗效[2],因此,EGFR-TKIs有望成为NSCLC-LM患者的新选择,但作用于血脑屏障和血脑脊液屏障最佳药物剂量仍需进一步探索。

1. EGFR靶向治疗

厄洛替尼、吉非替尼及埃克替尼是目前已知的第一代EGFR-TKIs。相关研究数据表明与吉非替尼相比,厄洛替尼显示出更高的脑脊液浓度(28.7ng/mLvs3.7 ng/mL,P=0.0008)和渗透率(2.77%vs1.13%,P<0.001)[18],因此当怀疑有LM时,可优先选择厄洛替尼,此外埃克替尼对EGFR突变NSCLC-LM患者也显示出疗效[11]。

与第一代EGFR-TKIs相比,第二代EGFR-TKIs阿法替尼具有更好的治疗效果,并可延迟出现耐药性, Xu等报道患者在接受标准剂量的厄洛替尼或吉非替尼治疗后出现疾病进展,66%的患者在换用阿法替尼后可以实现疾病控制[19]。有研究纳入11例EGFR阳性的NSCLC-LM患者,阿法替尼有着更高的脑脊液渗透率,对LM治疗有效[20]。同时有文献提及,阿法替尼似乎对不常见的EGFR突变患者更有效[11]。但阿法替尼腹泻、皮疹、甲沟炎和口炎等严重不良事件的发生率较第一代EGFR-TKIs高,有研究表明可通过减少阿法替尼的初始剂量来降低和减少不良反应,这对阿法替尼的短期及长期疗效并无明显影响[21]。

大部分患者在使用一/二代EGFR-TKIs一段时间后会产生获得性耐药, T790M突变是最常见的耐药机制[24]。第三代EGFR-TKIs可有效抑制EGFR T790M突变,已成为一/二代EGFR-TKIs治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗[25]。一项回顾性研究提示无论是否存在T790M耐药突变,奥希替尼对LM患者均有显著疗效[26]。越来越多的研究也表明,奥希替尼因血脑屏障通透率高,对既往接受过TKIs、放化疗治疗失败后的LM患者仍有良好临床疗效[27-31]。BLOOM研究[32]共纳入41例TKIs治疗后的NSCLC-LM患者,均接受奥希替尼高剂量( 160 mg/d) 治疗,结果显示,LM-客观缓解率(ORR)为62%,其中12例(32%)患者获得了完全缓解(CR),11例(30%)获得了部分缓解(PR)。此外,11例(28%)患者脑脊液癌细胞被清零。同时,奥希替尼也缓解了大部分患者的临床症状,神经功能得以恢复,有效提高了生存质量,且毒副作用可控。因此美国国家综合癌症网络指南提出,对于TKIs治疗失败后的NSCLC-LM患者,无论有无T790M 突变,均可考虑奥希替尼治疗[33]。但最佳治疗剂量尚未确定,部分学者推荐通过加大剂量来增加颅内杀伤肿瘤的能力,仍尚需进一步大样本临床研究支持。

伏美替尼是国产第三代EGFR-TKIs,临床前研究显示[34,35],与奥希替尼相比,伏美替尼原型更容易穿透血脑屏障,同时通过创新性引入三氟乙氧基吡啶结构,其主要代谢产物AST5902同样也具有良好的入脑效果[36]。一项多中心、Ⅱb期临床研究揭示了伏美替尼二线治疗T790M阳性NSCLC的疗效,结果显示在中枢神经系统转移的患者中,伏美替尼(80mg/d)的颅内ORR和DCR分别为66%和100%[37]。伏美替尼在EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC患者中进行的Ⅰ-Ⅱ期临床研究数据显示,相较于常规剂量组,160mg的加倍剂量组中枢神经系统的ORR更高(84.6%),PFS更长(19.3个月)[38]。目前个案报道[39]和真实世界研究指出[40],奥希替尼或阿美替尼耐药后的EGFR突变型NSCLC患者,再次接受伏美替尼治疗仍有很好的疗效,故伏美替尼有望成为治疗LM的新选择。

AZD3759是一种专门设计用于透过血脑屏障的新型EGFR-TKIs,临床前研究提示AZD3759在血液、脑脊液和脑组织中具有相等的药物浓度,血脑屏障穿透率接近100%,且在脑膜转移小鼠移植瘤实验模型中证实AZD3759对脑膜肿瘤有显著疗效[11,12]。随后BLOOMⅠ期研究共纳入38例患者接受AZD3759治疗,其中包括既往未接受过EGFR-TKIs治疗的脑转移(n=16)和LM(n=4)患者,以及既往接受过EGFR-TKIs治疗的LM患者(n=18),在EGFR-TKIs初治的患者中,颅内ORR可达83%;在既往接受过EGFR-TKIs治疗的LM患者中,1例患者确认有部分缓解,5例(28%)确认缓解,14例(78%)实现了疾病控制。AZD3759 300mg组治疗复发性LM患者ORR达40%, DCR达80%,其中1例LM患者达到CR[11]。目前,更多的关于AZD3759治疗LM的临床实验正在进行中。

2. 全身/鞘内化疗

传统的全身化疗不失为NSCLC-LM患者的另一选择,但由于LM诊断前的多线治疗史、血脑屏障穿透性、NSCLC病理分型和分子谱的差异,LM患者缺乏标准有效的化疗方案。鞘内化疗(intrathecal chemotherapy,ITC) 因能够打破血脑屏障限制,以较低药物剂量获得较高浓度等优势被临床广泛应用[4],ITC给药方式包括传统的腰椎穿刺给药和经Ommaya囊给药,与腰椎穿刺给药相比,Ommaya囊内给药的优势在于直接从脑脊液循环的最上游给药,使药物均匀地分布在整个脑室系统,从而提高了局部药物浓度[41],另外,它无需进行反复的腰椎穿刺术,减少了诱发脑疝、中枢感染、损伤神经等风险,更加安全简便[42,43]。目前常用的鞘内化疗药物有甲氨蝶呤,阿糖胞苷和噻替哌,但其开始治疗时间、最佳药物剂量和治疗周期等尚无标准[44]。培美曲塞是一种安全有效的新型鞘内化疗药物,一项Ⅱ期临床试验(ChiCTR1800016615)纳入30例LM患者,鞘内注射培美曲塞的颅内应答率为84.6%,中位OS为9.0个月[45]。越来越多的研究证实了EGFR突变的NSCLC-LM患者鞘内注射培美曲塞具有良好疗效,安全性可控[45,46]。

3. 放疗

放疗(RT)是LM的另一种传统治疗方法,包括全脑放疗(WBRT)和脊髓病灶局部放疗。当LM患者伴有脑脊液循环异常时,可出现交通性脑积水、颅内压增高、颅神经受累相关症状或危及生命的情况等,梗阻性区域的局部放疗可纠正且能进一步提供治疗机会[47]。一项回顾性队列研究纳入 125例EGFR突变的NSCLC-LM患者,其中56例患者接受WBRT治疗,生存时间却未能得到改善[18]。另外,有研究指出接受颅脊髓照射(CSI)治疗的患者中仅有40%的患者神经系统症状稳定,32%的患者出现Ⅲ°骨髓抑制,可见CSI疗效有限,毒副反应大,因此CSI在临床工作中很少被推荐[18,4,48]。质子射线治疗等现代放射技术的发展降低了治疗相关毒性的风险,Yang等人发现质子疗法可有效控制LM发展,中枢神经系统PFS有所改善,疾病保持稳定时间和寿命都有所延长,且毒副作用可接受[49],随着更多的临床实验的进行,质子疗法可能会为LM放射治疗创造一种新的治疗模式。

4. 免疫治疗

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)提供了目前NSCLC治疗的新思路, ICI因分子量大(140,000 kDa)不能透过血脑屏障,但有数据揭示它们可以改变局部肿瘤微环境[12,50],因此LM也可能从ICIs 单药或联合治疗中获益。Hendriks等人开展了一项多中心、前瞻性研究,包括19例接受ICIs治疗的NSCLC-LM患者(13例接受nivolumab治疗,6例接受pembrolizumab治疗),显示从免疫治疗开始的中位OS为3.7个月,6个月和12个月,OS率分别为36.8%和21.1%[51],但值得注意的是接受≥6个月免疫治疗的5例患者,均无驱动基因变异,这可能提示免疫治疗对具有致癌驱动基因突变的NSCLC的活性较差,另一篇报道也得出了相似的结论[52]。由于大部分EGFR突变型NSCLC-LM患者驱动基因阳性,ICIs的有效性暂不确切。但不可否认的是ICIs在NSCLC-LM治疗中具有巨大的潜在活力,期待更多的临床试验取得进展。

5. 联合治疗

贝伐珠单抗是针对血管内皮生长因子(VEGF)的重组人源化单克隆抗体,临床前和临床研究均显示VEGF信号通路在肺癌软脑膜转移中发挥了关键作用。VEGF和EGFR有许多重叠和平行的下游通路,同时抑制EGFR和VEGF信号通路可以提高抗肿瘤疗效,拮抗EGFR-TKIs产生的耐药性[53,54],另一篇报道也显示了类似的结果[53]。一项研究通过对比奥希替尼单药和奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗27例EGFR突变型NSCLC-LM患者发现,单药治疗组和联合治疗组的软脑膜转移患者的中位OS分别是13.7个月和18个月,中位颅内PFS分别是5.5和10.6个月[53]。越来越多的研究也提示EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变型NSCLC-LM具有显著疗效[55,56],但大部分都属于少量病例报道,仍需投入更多更大的样本研究。

一项厄洛替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移患者的Ⅱ期试验表明,中位OS 11.8个月(8例EGFR野生型OS 9.3个月,9例EGFR突变型OS 19.1个月)[57]。在TACTIC研究中,80例多发脑转移随机分入WBRT±厄洛替尼两组,联合治疗组患者的PFS和OS均高于厄洛替尼单药治疗组[58],由此可见WBRT联合EGFR-TKIs治疗可能有效,但有文献表明与仅接受EGFR-TKI的患者相比,EGFR-TKIs和WBRT的组合没有增加任何生存获益[59]。目前WBRT联合EGFR-TKIs在EGFR突变阳性的NSCLC-LM患者中的疗效评价还有待进一步验证。

6. 支持治疗

支持性管理治疗对NSCLC-LM患者至关重要,其主要包括疼痛管理、类固醇治疗、癫痫治疗、脑室腹腔分流术缓解脑积水、降低颅高压以及营养支持等[5]。对于LM患者的全身类固醇治疗尚未达成一致意见,仅建议在最短时间内使用最低剂量以缓解患者头痛等症状[60,61]。目前也没有可靠的数据支持NSCLC-LM患者使用抗癫痫药物作为癫痫的预防治疗。据文献报道,腹膜癌是置入脑室腹腔分流术后非常罕见的并发症,颅内压力明显升高的患者行脑室腹腔分流术的好处大于腹腔播散的理论风险[5,62]。

五、小结与展望

LM是EGFR突变型NSCLC患者的灾难性并发症,可累及脑脊髓、神经根、脑神经及大脑等出现相应的症状,目前主要基于临床症状、脑脊液细胞学及影像学检查进行诊断,但脑脊液病理和增强MRI可出现假阴性情况,新兴的诊断技术特别是脑脊液cfDNA检测不仅大大提高LM诊断的敏感性和准确性,而且揭示了LM的独特基因谱,有助于疗效预测、预后评估和进行更精准的个体化药物选择指导。EGFR-TKIs是伴EGFR突变的NSCLC-LM患者治疗的首选,可以带来明确的生存获益,但常伴随着难以解决的耐药问题,之后全身治疗可考虑转换至第三代EGFR-TKIs、在原基础上大剂量EGFR-TKIs治疗,亦可尝试全身化疗、免疫治疗、联合治疗等,局部治疗可选择鞘内化疗,但最佳药物选择、给药剂量和疗程等尚无定论;全脑全脊髓放疗因严重的并发症、较高的病死率使其在临床使用上存在较大争议。综上所述,我们要投入更多的精力,开展更大样本量的临床试验,推出一套专门针对肺癌软脑膜转移的专家共识和临床指南是今后努力的目标。