小气道功能在支气管哮喘中的研究进展

孙天生 宋慧慧 唐昊

支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性炎症性疾病,它的特点是可逆性的气道阻塞以及气道高反应性,临床上多表现为反复发作的喘息、咳嗽、胸闷和呼吸短促[1,2]。目前估计全球有超过3亿人受哮喘影响,是引起疾病负担的重要原因[3]。以往哮喘被认为是主要发生在大气道的疾病,因此成人和儿童呼吸道疾病诊疗的重点是关注大气道阻塞和可逆性变化,而很少关注小气道[4]。但逐渐地,小气道被认为是气流阻塞的主要部位[5]。越来越多的研究表明,在哮喘的早期,小气道的病变就已经存在。本文主要就小气道功能与哮喘关系、小气道评估方法、小气道功能障碍的治疗进展作一综述。

一、小气道功能与哮喘

小气道通常是指直径2毫米以下的气道。小气道以往被称为安静区,因为对于小气道功能异常,通过传统的生理测量难以评估和治疗[6,7]。但随着评估这一区域的技术进步,以及对远端气道治疗能力的提高,小气道越来越受到关注。

小气道功能障碍(small airways dysfunction,SAD)存在于慢性阻塞性肺疾病、哮喘等慢性呼吸道疾病,并且随着疾病的进展,小气道的病理特点也呈现出进行性变化。SAD的危险因素众多,Zhang[8]等通过单变量和多变量分析发现SAD的危险因素有高龄、女性、呼吸系统疾病家族史、职业粉尘接触史、吸烟史、宠物接触史、O3接触史、慢性支气管炎、肺气肿和哮喘。

气流阻力与气管半径的四次方成反比,在健康人群中,小气道气管壁薄,气流阻力很小[9]。哮喘患者近端气道的炎性改变也发生在远端气道。哮喘患者的小气道增厚,气管壁被分布的嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等浸润。文献报道,SAD在哮喘患者中的整体患病率约为50%～60%[10]。越来越多的证据表明,通气异质性和SAD是哮喘发病的相关因素,是成人持续性哮喘的标志[11]。并且,SAD与更严重的支气管高反应性、更差的哮喘控制和更高的急性发作风险相关[12,13]。

O’Sullivan等[14]在一项研究中将哮喘分为3个组,分别为稳定组(n=18)、易加重组(n=9)和已治疗的加重组(n=12),发现哮喘加重的患者与没有加重的患者相比,小气道功能更差,在过去一年内有哮喘发作史的患者的小气道功能较差,而最近因哮喘发作接受治疗的患者的小气道功能与稳定组相当。Abdo等[15]通过研究诱导痰炎症表型和痰细胞计数变化对肺功能的纵向影响,结果发现嗜酸性粒细胞性和混合性哮喘患者的所有SAD指标均比少粒细胞性哮喘患者差。

二、小气道评估方法

1. 肺量计测定法

肺量计测定法由于其相对容易和简单的特点,在没有非侵入性金标准方法来评估小气道阻塞的情况下被广泛使用[16]。

最早,最大呼气中段流量(maximum mid-expiratory flow, MMEF),即用力肺活量(forced vital capacity, FVC)的25%～75%之间的中段呼气流量(forced expiratory flow at 25%～75% of FVC exhaled,FEF25%-75%),被推荐作为识别小气道阻塞的最佳肺量计参数。目前FEF25%-75%、用力呼出50%肺活量的呼气流量(forced expiratory flow at 50% of FVC exhaled, FEF50%)以及用力呼出75%肺活量的呼气流量(forced expiratory flow at 75% of FVC exhaled, FEF75%)指标多被应用于评价小气道阻塞程度。根据《成人肺功能诊断规范中国专家共识》[17],SAD的典型表现为主要是FVC、1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)、FEV1/FVC正常,而FEF25%-75%、FEF50%、FEF75%指标至少有两项下降至正常预计值的 80% 以下。Qin等人研究[18],通过受试者工作特征曲线分析,发现与FEV1占正常预计值百分比(FEV1% pred)相比,FEF25%-75%能更敏感地反映哮喘患者的小气道功能。

然而,Knox-Brown等[19]在一篇系统综述中,纳入了25项使用肺量计测定法识别小气道阻塞的研究,分析发现对于确定小气道阻碍的最佳肺量计测定参数缺乏共识,继续使用肺量计测定法检测小气道阻塞的价值尚不清楚。如果患者的体型小于同身高、种族、性别和年龄的平均值,就可能得出气流阻塞的错误解读;虽然使用正常值下限可以改善这种错误解读,但并不能完全消除[20]。此外,肺量计测定是用力依赖性的,需要配合用力呼气,对于年幼、老年人或气道重度阻塞的患者来说,相对来说是比较困难的[21]。

2. 体积描记法

体积描记法在测定气道阻力方面更有优势,小气道阻塞的特征包括气道过早闭合和空气滞留、区域异质性和气流限制的体积依赖性过大。因此,针对于这些特征的测试可以作为检测和量化小气道疾病的有效替代方法。在气道过早关闭和空气滞留的情况下,残气量(residual volume, RV)升高。常用于提示小气道功能障碍的指标主要有功能残气量(functional residual capacity, FRC)、RV以及RV/肺总量(total lung capacity, TLC),数值越高,代表小气道阻力越大。然而,也有研究员使用闭合总量(closing capacity, CC)或闭合容积(closing volume, CV)指标,如CV/肺活量(vital capacity, VC)或CC/TLC增加可提示存在小气道病变[22]。该评估方法的优点是非侵入性、操作方便、变异性低,然而,因为需要测试期间坐在密闭舱中,对某些受试者来说是相对困难的,可能会限制在临床的应用。在价值评估方面,文献报道也不多。

3. 脉冲震荡法

1956年,一种使用强迫振荡技术检测呼吸功能的诊断工具被开发出来。这种方法的一种改进是脉冲振荡法(impulse oscillometry, IOS),IOS是一种简单的、无创的方法,只需要患者极少的配合,特别适用于评估儿童、老年患者和那些不能进行肺功能测定的患者[23]。在检测SAD方面,IOS显示出与肺量计相似甚至更高的敏感性[24],并且更有助于SAD的定性和指导治疗[25]。脉冲振荡测量在频率5Hz-20Hz的阻抗,其中包括电阻和电抗。在5Hz测量时,电阻(R)和电抗(X)分别被定义为R5和X5。低频振荡(如5Hz),通常向肺外周传播更远,并提供整个肺系统的指标,当发生近端或远端气道阻塞时,R5和X5可能增加。更高频率的振荡(如20Hz),传递信号较近,主要提供有关中央气道的信息,中央气道阻塞将通过R20增加来反映[26]。振荡测量法中,5-20Hz电阻(R5-R20)的非均匀性、X5或5Hz到谐振频率之间的电抗曲线下的面积(reactance area, AX)、响应频率(resonance frequency,fres)等可用于评估小气道。

Kraft等[27]使用ATLANTIS(哮喘小气道参与评估)研究数据,在已知的哮喘发作预测因素进行的多变量分析中,研究者构建的包括R5-R20的预计百分比、AX和X5的脉冲振荡法复合评分能够独立预测哮喘控制和哮喘发作。

4. 单次及多次呼吸氮冲洗试验

单次呼吸氮冲洗试验(single breath nitrogen washout test, SBWT)通过测量单次吸入纯氧后的氮气浓度变化,以研究肺结构与功能关系。方法是对Ⅲ相呼气体积-浓度曲线的最佳拟合线进行分析,计算出氮气肺泡平台相对于呼气体积的斜率[9]。随着肺清除率指数(lung clearance index, LCI)被认为是肺部气体混合异常的全局指数,并且能反映小气道疾病,多次呼吸氮冲洗试验(multiple breath nitrogen washout test, MBWT)重新引起了人们的兴趣[28],并且已经发现MBWT可用于早期发现肺结构改变,并且比常规肺功能检查更敏感[29]。MBWT多通过传导通气异质性指数(Second)和腺泡通气异质性指数(Sacin)来量化反应气道阻力的区域异质性。

5. 影像学检查

计算机断层扫描(computed tomography, CT)检查通常能详细描述解剖结构,分辨率至少为200-300um,相当于肺的7-9级支气管。高分辨率CT (high-resolution CT, HRCT)可以直接评估大、中气道(直径>2-2.5 mm),也可以间接评估小气道。由于远端通气不足、空气滞留和低血流量,小气道的固定阻塞会导致密度的斑块性差异[30]。小气道疾病是由细胞性支气管炎引起的,由炎细胞浸润或闭塞性细支气管炎导致小气道的纤维化。任何急性或慢性导致磨玻璃样的原因都会导致马赛克图案[31]。肺马赛克衰减区(吸气CT)和空气捕获区(呼气CT)被研究作为哮喘和COPD小气道病变的标志物。呼气末CT扫描是评估空气潴留的好方法,可以作为SAD的间接测量。

尽管胸部CT有助于描述局部肺功能、肺内空气含量和肺气肿,小气道成像仍然面临着挑战。其中一些限制如下:静态图像不能提供对肺功能和功能障碍的必要信息,肺结构的临床CT扫描分辨率有限,以及将其发现转化为治疗时面临较大的困难[30]。新的成像设备和分析方法,包括超高分辨率计算机断层扫描(ultra-high-resolution CT, U-HRCT),以及吸气和呼气CT扫描的非刚性配准,使得评估主要由小气道疾病引起的非肺气肿性空气捕获成为可能[32]。简化定量CT (quantitative CT, QCT)作为临床环境中的实用工具,能够准确地、可重复地识别和量化肺的异常区域,对于哪种QCT方法或图像生物标志物对不同肺部疾病的小气道疾病的评估是最准确、可靠的,还需要进一步研究来确定[33]。

6. 其他

2型哮喘患者呼气中的NO水平增加,呼出气中一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)浓度是2型哮喘患者气道炎症的一个中等程度的客观的生物标志物[34,35]。根据不同流速下(50 mL/s和200mL/s)的FeNO,通过双室模型计算的肺泡NO (concentration of alveolar NO , CaNO)浓度是反映外周小气道炎症的指标,可能与反映小气道功能异常的参数有关。Wang等[36]将144例控制良好的稳定哮喘患者,分为69例小气道功能正常的患者(正常组)和75例小气道功能障碍的患者(异常组),发现异常组CaNO显著高于正常组,CaNO与FEF25%-75%占正常预计值百分比、FEF50%占正常预计值百分比、FEF75%占正常预计值百分比呈负相关。CaNO的ROC曲线下面积为0.875,诊断小气道功能障碍的最佳阈值为5.3 ppb,其敏感度为72%,特异度为92%。陈文丽等[37]纳入160例研究对象(哮喘组80例,非哮喘组80例),发现CaNO和FeNO越高,小气道功能越差。CaNO对小气道功能障碍的诊断价值,尚需进一步研究探索。

鉴于在部分国家的初级保健条件下呼吸功能检测的可及性有限,Kocks等[38]基于ATLANTIS研究的数据,开发包括小气道功能障碍工具(small airway dysfunction tool, SADT)问卷条目、患者基本特征和呼吸测试的简易检测SAD工具,发现SADT项目中“当安静地坐着或躺着时有时会喘息”,以及患者特征年龄、哮喘诊断年龄和体重指数可以很好地预测SAD (AUC 0.74, LR+ 2.3)。加入肺量计测定法(FEV1% pred指标)和脉冲振荡法(R5-R20和AX指标)后,诊断能力提高。

三、小气道功能障碍的治疗进展

吸入疗法可以将药物直接输送到气道中,为了确保药物的气道沉积率,设备应提供高比例的细颗粒,易于使用,并提供恒定和准确的活性物质剂量[39]。然而,尽管不同吸入器的药物颗粒大小模式可能有显著差异,但传统的压力定量吸入器(pressurized metered dose inhaler, PMDI)和大多数干粉吸入器(dry powder inhaler, DPI)释放的药物颗粒太大,无法有效直达气道。设备工程和药物配方的技术进步导致新一代吸入器以较慢的速度释放小颗粒药物气溶胶,如氢氟烷烃驱动的PMDI,增强气溶胶的肺部沉积和更有效的肺周渗透[40]。

与可能无法充分渗透小气道的局部吸入器治疗不同的是,针对下游细胞因子和上游上皮抗警报素因子的生物制剂的全身治疗可能提供有希望的SAD解决方案[41]。目前可用于哮喘治疗的生物制剂主要有抗免疫球蛋白E (IgE)单抗、抗白介素-5 (IL-5)单抗、抗白介素4/13 (IL-4/IL-13)单抗、抗胸腺基质淋巴生成素(TSLP)单抗等。

一项针对严重嗜酸性粒细胞过敏性哮喘成年患者的回顾性队列研究[42](n=110)显示,在52周内,奥马珠单抗(Omalizumab)可显著改善FEF25%-75%。一项真实世界研究[43]中,共收集了105例严重嗜酸性哮喘患者在基线时以及美泊利珠单抗(Mepolizumab)治疗6、12和18个月后的数据,随着美泊利珠单抗治疗带来的临床和肺功能参数的预期改善,FEF25%-75%值呈现显著、渐进和持续的上升,并与18个月时的ACT评分相关(r=0.566;P<0.001),表明美泊利珠单抗显著改善小气道功能。一项前瞻性队列研究[44],严重嗜酸性哮喘患者(n=20)美泊利珠单抗治疗26周后,LCI和Sacin有较快的改善。一项3期研究发现[45],相较于安慰剂组,病情控制不佳伴有血嗜酸性粒细胞增多的哮喘患者接受瑞利珠单抗(Reslizumab)16周治疗(3.0 mg/kg,每4周给药1次)后,FEF25%-75%升高(233 mL/s)且具有临床意义。一项纳入137名严重嗜酸性粒细胞性哮喘患者多中心的观察性研究[46],以及一项纳入22名的严重嗜酸性哮喘患者的真实世界研究[47]中,经过24周的本瑞利珠单抗(Benralizumab)治疗后,FEF25%-75%有显著的改善。在3期LIBERTY ASTHMA QUEST试验中[48],在未控制的中重度哮喘患者中,与安慰剂相比,度普利尤单抗(Dupilumab)治疗组的FEF25%-75%在总体人群和高T2型亚组中均有显著改善(P<0.01),在基线嗜酸性粒细胞和/或FeNO升高的高T2型患者中,度普利尤单抗与安慰剂相比,FEF25%-75%的改善最大。

多项根据临床相关的SAD程度预先选择患者而进行的前瞻性随机对照试验,表明使用生物制剂能适当地改善小气道功能[41]。小气道功能测量可能有助于选择适合抗T2生物治疗的患者,也可作为评估患者对生物治疗的反应性的标志物[49]。

四、展望

综上所述,SAD存在于大多数哮喘患者中,并与疾病控制较差相关,需要引起临床的高度重视,将小气道评估作为哮喘患者管理的一部分。尽管有多种检测SAD的方法,并且通过不同无创技术的联合使用可更加准确检测出小气道功能,但目前小气道功能障碍尚未有金标准,仍有待于检测技术的进一步提高。得益于现代工业及科技的发展,吸入装置的改进很大程度上对小气道功能的改善起到了显著作用。随着研究人员对哮喘机制的进一步揭示,以生物制剂为主的靶向治疗发挥着越来越重要的作用,相信在不久的未来,小气道功能评价工具及治疗手段更加丰富,从而有利于尽早发现小气道异常和优化哮喘治疗。