同种异体骨软骨移植在踝关节的应用研究进展

刘飞,刘云翔,陈崇伟,李昊,王东明,段王平

(山西医科大学第二医院骨科,骨与软组织损伤修复山西省重点实验室,山西 太原 030001)

关节软骨缺乏神经和血管,损伤后难以自我修复,临床治疗较为棘手[1]。踝关节由于活动大,软骨损伤的发病率非常高,小面积的踝关节软骨损伤,采用骨髓刺激术、自体骨软骨移植和自体软骨细胞植入治疗,可取得一定的疗效。但对于中、大面积的踝关节软骨损伤(>2 cm2),这些方法的治疗效果并不满意[2]。新鲜同种异体骨软骨移植(osteochondral allagraft transplantation,OCA)是从组织捐赠者获取整块软骨和软骨下骨,精确修补受损的关节软骨,适用于治疗中大面积的关节软骨损伤,从已有的文献看,治疗效果满意[3]。本文对OCA治疗踝关节软骨损伤的文献进行综述,为临床开展OCA治疗踝关节软骨损伤提供参考。

1 OCA治疗距骨骨软骨损伤

距骨骨软骨损伤(osteochondral lesions of the talus,OLT)是足踝部的常见损伤,也是踝关节慢性疼痛的主要原因之一,多发生于距骨后内侧穹窿和前外侧穹窿。常见原因是踝关节损伤和踝关节不稳,有报道73%的踝关节骨折、50%的踝关节扭伤和41%的踝关节外侧不稳定患者中存在OLT[4]。其他原因包括距骨缺血性坏死、系统性血管疾病、长期慢性损伤、退行性关节病变、代谢或内分泌因素等[2]。小面积OLT采用传统的软骨损伤修复方法有不错的疗效,但对于中、大面积OLT(>2 cm2),这些方法的作用有限,因此,中、大面积OLT的治疗一直是临床治疗的难点[2,4]。近年有大量的文献报道,采用OCA治疗中、大面积OLT取得了良好的效果。

2017年,VanTienderen等[5]对OCA治疗OLT的文献,进行了证据等级Ⅳ级的系统综述。该综述收集国际主流数据库中1990年1月1日至2016年3月1日期间以英语发表的相关文献,排除了治疗踝关节关节炎和踝关节骨折的病例。经筛选,5项研究、90例患者、91个踝关节符合纳入标准。患者平均年龄39岁(15～74岁),53%为男性。71个新鲜距骨异体骨软骨移植物移植到距骨内侧,18个移植到距骨外侧,2个移植到距骨中央。OLT大小平均为(3 740.88±944.1)mm3(大小范围1 000～10 868 mm3),这些患者中73例曾行关节镜下微骨折治疗,5例曾行自体骨软骨移植治疗,4例曾行自体带骨膜骨移植治疗。术后平均随访(45.0±3.3)个月(6～91个月),美国足踝外科协会(American orthopedic foot and ankle society,AOFAS)踝/后足评分从术前48分提高到术后80分,疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)由术前7.1分改善到术后2.7分。91个踝关节中有23个(25%)进行了至少一次再手术,再手术共计28次。再手术常见原因为中重度骨关节炎(14%)、骨赘引起的疼痛(9%)、移植物大面积塌陷(3%)和截骨部位延迟愈合或不愈合(1%)。共12例(13.2%)被认为是失败的病例,其中8例(8.8%)最终行踝关节融合术或踝关节置换术。该综述研究显示,OCA治疗OLT的成功率为86.8%,OCA可显著改善踝关节功能状态,能有效预防或延迟踝关节终末期手术——踝关节融合和踝关节置换术。

Wang等[6]对2001年1月1日至2020年12月31日间的OCA治疗OLT文献进行了系统分析。这期间共有25项研究报道了579例OCA患者,其中61.4%为男性。患者手术时的平均年龄为38.6岁,平均身体质量指数(body mass index,BMI)为26.9 kg/m2,平均病灶面积为1.48 cm2,平均症状持续时间为57.8个月。OLT部位:距骨内侧(68.9%)、距骨外侧(29%)和距骨中央(2.1%)。78.9%的患者在同一踝关节进行过1次手术。在OCA手术前,受累关节平均接受了1.59次手术。71.3%的患者单独进行OCA,28.7%的患者同时进行其他手术。移植物平均大小为3.64 cm2,术后平均随访47.6个月。Kaplan-Meier生存分析显示,191例患者中异体移植物5年存活率为78.1%(95% CI:71.0%～85.2%),在239例患者中移植物10年存活率为62%(95% CI:46.9%～77.0%)。对8项研究共328例患者进行了OCA手术满意度的调查,76.7%的患者对结果满意。

2021年,Pereira等[7]又对OCA治疗成人OLT文献进行了系统综述。他们检索了PudMed、Cochrane中央对照试验登记册、Embase数据库和Medline指导方针数据库。共有12项研究符合纳入条件,包括191例OLT患者,平均年龄37.5岁(17～74岁),术后平均随访56.8个月(6～240个月),移植物总体存活率为86.6%。术后AOFAS踝关节/后足评分与术前比较,均显著提高(P<0.05),有5项研究进行了VAS疼痛评分,与术前相比,术后评分显著下降(P<0.05)。短期并发症发生率为0,总失败率为13.4%。总体效果优良。

以上文献综述研究显示,OCA治疗OLT手术的并发症少,成功率约86%,移植物5年存活率70%～85%,10年存活率约60%。OCA治疗OLT短中期疗效显著,可显著改善踝关节功能状态,能有效预防或延迟踝关节终末期手术——踝关节融合和踝关节置换。OCA治疗OLT患者的年龄范围广,从14岁青少年到74岁老年患者,都有良好疗效;前期经其他方法治疗失败的病例仍然适用。3篇综述的统计病例可能有交叉,但结果基本一致,总体反映了近30年OCA治疗OLT的状况。

文献显示,OCA对高强度运动员的OLT也有一定的疗效。Jackson等[8]回顾研究了OCA治疗的30名运动员,共31个踝关节OLT,病灶面积平均为1.37 cm2(0.36～3.30 cm2)。术后平均随访21个月(10～24个月),11例(35%)患者结果良好;19个踝关节(61%)的职业预后良好或极好;12个踝关节(39%)的职业预后较差,患者无法继续之前的高运动量职业。Vogel等[9]对2022年3月至2022年9月期间,自体骨软骨移植(osteochondral autograft transplantation,OAT)治疗OLT的文献和OCA治疗OLT的文献进行比较分析,以评估OAT和OCA两种方法对高运动量运动员和现役军人OLT的疗效。接受OAT治疗的患者中有86%返回竞技体育或军队现役,而接受OCA的患者中只有61%返回竞技体育或现役。另外,接受OAT的患者在平均5个月完全恢复健康,而接受OCA的患者平均16个月才能完全恢复健康。该研究显示,OAT和OCA都是治疗运动员和现役军人OLT的有效方法,但OCA可能需要稍长的恢复时间,对于较小病灶的OLT,采用OAT可能更有利于竞技运动员和军事人员恢复他们的职业生涯。

目前普遍的观点是OCA适用于治疗中、大面积的OLT(面积>2 cm2,深度6～10 mm),或特定人群OLT的治疗,也可以作为其他手术方案治疗OLT失败后的一种选择,但该技术仍有较高的失败率,需引起重视[7,10]。另外,文献显示OCA术后有较高比例的再次手术率。Fletcher等[11]对31例接受OCA治疗的OLT患者进行了评价,所有患者接受了新鲜同种异体距骨穹窿结构性骨软骨移植,患者年龄平均41.4岁(18～69岁),女性17例,21例有踝关节外伤史,23例接受过踝关节手术。病灶平均大小:CT扫描为1 879 mm3(n=27),MRI扫描为3 877 mm3(n=21)。术后平均随访(56.2±36.1)个月(24～142个月),总移植物存活率为96.8%。约一半的患者(15例,48.4%)接受了再次手术,最常见的是关节清理术和骨赘清除术,有1例手术失败,行踝关节置换术。

2 双极OCA治疗踝关节骨关节炎(osteoarthritis,OA)

踝关节OA的胫骨关节面和距骨关节面往往都有大面积骨软骨缺损,又被称为踝关节双极骨软骨损伤。随着人口老龄化,踝关节OA发病率逐年增加;伴随踝关节运动损伤的增加,踝关节OA又有年轻化的趋势。对于低运动量老年患者,踝关节融合术和踝关节置换术可获得满意的效果。但对于年轻的踝关节OA患者或运动需求大的患者还没有合适的治疗方案,目前常用的手术方式包括关节清理术、踝关节融合术以及最近开展的关节成形术和关节撑开术,都有不同程度的局限和不足[12]。随着OCA技术的成熟,人们开展了新鲜同种异体胫距关节面移植(Bipolar fresh osteochondral allograft transplantation of the tibiotalar joint,简称双极OCA)治疗症状性踝关节OA,文献报道中短期结果满意[13-14]。双极OCA是将退变的踝关节胫距关节面切除,移植新鲜的同种异体胫距关节面,移植的胫距关节面包括完整胫距关节面软骨和软骨下骨,厚1 cm左右,如果同时移植内踝或外踝关节面,称为双极+OCA,移植物仅为胫骨关节面或距骨关节面之一的又称为单极OCA。

2005年,Meehan等[15]报道了11例OCA治疗踝关节OA,平均年龄43岁(18～65岁),其中7例为踝关节外伤后的创伤性关节炎,2例为踝关节退行性关节炎,2例为踝关节大面积骨软骨缺损导致的OA。使用专用工具对踝关节关节面进行精确切割。9例患者进行了双极OCA治疗,2例患者进行了单极OCA(仅距骨关节面)治疗。术后通过临床评分、体格检查和站立位踝关节X线片进行评估。平均随访33个月(26～45个月),11例中有6例移植成功,5例移植失败,改行其他方式治疗。6例成功病例中,踝关节活动度≥30 °,AOFAS评分从术前平均55分提高到73分,但X线片显示6例踝关节中有中到重度的退行性改变。10例患者术后血清中细胞毒性HLA抗体阳性。研究还发现移植物与宿主大小不匹配,移植物厚度<7 mm的踝关节往往效果不佳。2013年,Bugbee等[16]报道了一组双极OCA病例,包括88个踝关节(84例患者),结果25个踝关节移植失败,失败率为28.4%。移植成功的踝关节中,移植物5年存活率为76%,10年存活率为44%。该组病例也有较高的手术失败率,但手术成功病例组移植物存活时间还是比较长。2017年,Giannini等[17]报道了一组踝关节双极OCA的10年随访结果,48例患者中14例患者手术失败,失败率为29.1%,成功病例组移植物10年存活率为70.8%。AOFAS评分从术前(31±11)分提高到终末随访时的(65±25)分(P<0.001),如果排除失败病例,成功患者的AOFAS评分从(32±12)分提高到终末随访时的(80±11)分(P<0.001),平均改善了(48±16)分。其中28例患者对手术效果表示满意。2019年,French等[18]报道了86例双极OCA治疗踝关节OA成功的患者,中期随访(平均9.2年)结果,双极OCA移植物5年存活率为74.8%,10年存活率为56%。移植物存活的患者中,74%对结果满意,与术前相比,86%的患者功能改善,79%的患者疼痛减轻。这些结果表明,OCA能够改善大多数踝关节双极骨软骨缺损患者的功能和疼痛,OCA治疗踝关节双极骨软骨损伤中、短期结果满意。尤其对于有高运动需求的年轻终末期踝关节OA患者,关节融合术和关节置换术不容易被接受,双极OCA可能是一种有效的替代治疗选择,但有较高的手术失败率,仍需进行更深入的研究。

随着基础研究的深入,对影响OCA的因素有了进一步认识,对OCA方法也进行了一系列改进,OCA治疗踝关节OA的成功率有了显著的提高。Rucinski等[19]最近报道了一组踝关节双极OCA病例,所有病例采用最新的移植物保存方法、移植技术以及标准化的术后患者管理策略。这些病例被前瞻性地纳入一个注册中心,旨在跟踪踝关节OCA治疗后的结果。14例患者被纳入分析(包括12例原发OCA,2例OCA术后再行OCA翻修)。4例患者接受双极OCA(胫骨和距骨关节面移植),10例接受双极+OCA(胫骨、距骨和腓骨关节面)。平均随访43个月(13～73个月),有13例OCA移植成功,成功率92.85%。放射学评估显示,12例患者的移植物愈合,关节间隙维持良好。与术前相比,OCA术后3个月、6个月、1年和2年,AOFAS和VAS疼痛评分都显著改善。该组病例的成功率及临床结果较以往病例显著提高,表明OCA治疗踝关节OA技术已逐步成熟。这可能得益于移植物保存的改善、移植技术的提高和移植术后患者管理策略的进步。

3 踝关节翻修OCA

踝关节初次OCA治疗失败后,再次进行翻修OCA治疗,仍能取得可喜的结果。Gaul等[20]报道在1988—2015年间,20例患者接受了踝关节翻修OCA治疗,平均年龄44岁,11例为女性。初次OCA手术至翻修OCA手术的时间平均为(3.0±1.7)年。所有患者随访2年以上。术后如转向关节成形术、关节融合术或截肢,定义为OCA翻修失败。20例中6例(30%)被认为是翻修OCA治疗失败(4例改行踝关节置换,1例行关节成形术,1例行截肢)。发生失效的时间平均为术后6.7年(0.6年～13.1年)。14例翻修OCA手术成功,成功率70%。成功病例中移植物5年存活率为84%,10年存活率为65%,与同期初次OCA结果相似。14例成功患者平均随访时间为10.3年,平均AOFAS评分为70.5分(42.3～99.0分)。随访问卷调查,12例中有5例对手术结果满意,7例中有4例报告有中度至重度疼痛。该组病例结果显示,踝关节翻修OCA移植与初次OCA移植有相似的成功率,但有较高的持续性疼痛发生,需进一步改进。单纯考虑到治疗方案,对失败的OCA,翻修OCA移植仍然是一个有用的治疗方法,适用于希望避免关节融合术或关节成形术的年轻和活动度要求高的患者。

4 踝关节OCA影响因素研究

影响踝关节OCA疗效的因素主要有:移植物免疫排异反应、软骨细胞活力、移植物的匹配度以及术后患者的康复[7,19]。

异体骨软骨移植物的软骨基质可以避免软骨细胞与受体组织直接接触,软骨细胞不会产生排异反应,但软骨下骨组织具有免疫原性。文献报道OCA治疗踝关节OA术后6个月,所有患者的血清中均检测出细胞毒性HLA抗体[15]。OCA术后,距骨组织的病理学分析显示,在移植物骨成分中存在CD4+和CD8+T细胞,表明存在免疫介导的排异反应[21]。这些研究提示OCA移植物可能存在排异反应。但近期的研究显示,患者对异体骨软骨移植物具有一定的免疫耐受性,较大的移植物(>10 cm2)才会引起严重的免疫排异反应,移植物<10 cm2不需要进行抗原检测和血型匹配[22]。OCA术中行软骨下骨钻孔和冲洗移植物,去除移植物软骨下骨中骨髓元素,可降低免疫原性,同时注射或者浸泡自体骨髓浓缩液,可促进移植物与宿主组织整合[19]。

软骨细胞活力是OCA成功的必要条件,一般要求植入时软骨细胞活力不低于70%。研究显示,移植物存储时间、温度和是否无菌环境会影响OCA移植物中软骨细胞活力,进而影响软骨的生物力学性能和生化成分[23-26]。美国密苏里同种异体骨软骨移植物保存系统在低氧和应用地塞米松条件下存储OCA移植物,可以在56 d内保持移植所需的软骨细胞活力和活性软骨细胞密度[19,26-27]。研究显示,接受OCA治疗患者的年龄和性别对软骨细胞活力影响甚微,>40岁的患者接受OCA术后仍有良好的满意度[28]。目前常用的保存方法是将OCA移植物置于4 ℃含有GlutaMAX和抗生素的无血清Ham-F12培养基中保存[3,29]。

移植物的匹配度和植入后的稳定性是移植成功的关键因素[30]。Latt等[31]利用尸体模型研究证实,移植物高度不匹配会增加踝关节的接触压力,从而加速移植物软骨损伤,影响OCA术后疗效。Giannini等[30]对26例踝关节双极OCA的回顾性分析显示,移植物的匹配度与临床结果之间存在统计学相关性(P=0.049),移植物的大小和厚度与受体的匹配程度是影响OCA疗效的重要因素。研究显示,踝关节OCA治疗中,6～10 mm的移植物厚度最佳[32]。由于踝关节解剖结构不规则,术前要进行X线片、三维CT和MRI检查,对骨软骨损伤病灶进行准确测量和定位;根据术前测量,术中尽量精确切除病变组织、与病灶结构相匹配地切取移植物,尽量使移植物关节面与宿主关节面曲率保持一致[5,15,18,32]。在双极踝关节OCA移植手术中,可应用X线透视监控,以保证踝关节面切割的精确性以及移植物固定位置的匹配[17-19]。踝关节的正常活动度对移植物的愈合和术后关节功能恢复也至关重要。OCA治疗的患者之前大多接受过其他手术和/或外固定治疗,踝关节僵硬非常常见。为恢复踝关节活动度,常需进行软组织松解,术中检查踝关节活动度,如背屈<5 °,则行腓肠肌腱松解或延长;如活动范围正常,但术后出现马蹄挛缩,则在术后6周进行腓肠肌腱松解或延长[19]。下肢负重力线正常和踝关节结构稳定也是踝关节OCA成功的重要条件,踝关节负重力线异常和踝关节不稳,本身就是骨软骨损伤的致病因素,如不纠正会导致移植物应力异常,出现软骨下骨塌陷或移位,因此,术前要对此进行充分评估,并进行相应治疗[16-17,19,32-33]。

OCA术后,患者要定期随访并进行影像学评估,以此制定合理的康复计划,促进踝关节功能恢复。OCA术后踝关节过早负重和运动,会导致移植物软骨下骨塌陷和移植物移位;而踝关节长时间制动又会导致踝关节僵硬和组织挛缩。OCA术后合理的关节运动和负重有助于移植物与宿主骨组织的愈合。一般常用的康复方案是术后使用石膏外固定保护6～8周,期间患肢不负重,术后12周时完全负重,6～12周间逐渐锻炼踝关节活动范围,视情况可部分负重。术后使用弹力绷带或防血栓袜加压控制关节肿胀,对患者的整体恢复也至关重要[19,34-35]。

5 小 结

总体而言,OCA对中、大面积OLT显示了良好的临床效果;对踝关节OA,也显示了良好的治疗前景,尤其对于活动要求高的年轻患者,有无可替代的治疗作用。另外,OCA对踝关节局部大块骨软骨缺损也有肯定的治疗作用,包括创伤导致的骨缺损[36]和骨坏死[37],以及病理性骨缺损和骨坏死[38],尽管大都是个案病例报告,但结果均显示满意。2017年的踝关节软骨修复国际会议发布了首个踝关节OCA专家共识,该共识肯定了踝关节OCA疗效,并推荐应用OCA修复踝关节软骨损伤[39]。当然该技术仍有一定的失败率和再手术率,具体的方法还需要进一步改进和完善。