黄精多糖抗衰老的研究进展

李佳纯 刘继业

黄精作为中医学中一味传统中药,按照传统中医理论,其具有补肾健脾、滋养气血的作用。《名医别录》曰:“味甘,平,无毒”。主补中益气,除风湿,安五脏。《日华子本草》曰:“补五劳七伤,助筋骨,止饥,耐寒暑,益脾胃,润心肺”。因此,在临床中通常作为一味补虚损的药物。黄精多糖是从黄精中提取的有效成分,众多文献证实其在抗炎、抗癌、提高免疫力等方面具有多重功效,其抗衰老的作用更是被广泛的研究,并印证了现代药理学作用与古老中医理论的一致性。本研究就黄精多糖抗衰老的研究进展进行综述。

1 黄精多糖的生物学活性及化学结构

中医药在中国得到了广泛的应用,被认为是最重要的治疗手段。黄精是一种基于中医理论应用的天然植物,包括多糖、糖苷、木质素、维生素、各种酸等多种成份,具有多种功能。而黄精多糖在其中发挥着重要作用[1]。

黄精多糖有许多生物学作用,如抗氧化和抗衰老。它还具有抗骨质疏松、营养神经、增强免疫力、抗糖尿病、抗疲劳和抗癌的作用[2]。黄精多糖已被证实可缓解疲劳和周身疼痛,治疗糖尿病、咳嗽、功能性消化不良、生殖功能低下[3]。其水溶性提取物以毒性低而闻名,适合持续服用,且具有各种活性和效果[4]。黄精多糖还被发现是该药甜味的主要贡献者,其成分主要包括甘露糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、阿拉伯糖和半乳糖醛酸,以及少量的木糖和葡萄糖醛酸[5-6],这使病人更容易服用[7]。

2 黄精多糖的药理学作用

黄精多糖可以明显降低骨骼肌和血清中丙二醛(MDA)浓度,降低自由基活性,增强超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性[8]。研究证实,黄精多糖可以保护人体脐静脉脂多糖(LPS)诱导的内皮细胞损伤[9]。并且,一些实验研究也证实,黄精多糖可以提高小鼠的免疫功能[10-11]。例如,与环磷酰胺相比,黄精多糖治疗组表现出对RAW264.7巨噬细胞的天然吞噬作用[12]。此外,小鼠脾脏和胸腺指数的恢复速度显著加快。同时,黄精多糖还可促进溶血素(一种特异性体液免疫功能指标)的形成,提高免疫抑制小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬活性[13]。 在抗菌和抗炎方面,黄精多糖同样展示出不可忽视的功效。一项实验研究表明,黄精多糖对大肠杆菌的最低抑菌浓度(MIC)为0.02 g/mL,对金黄色葡萄球菌的MIC为0.01 g/mL[14]。另一项实验研究发现,黄精多糖可以抑制大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌,MIC分别为1.23 mg/mL、0.98 mg/mL和1.31 mg/mL[15]。

除了以上药理学作用,黄精多糖还有抗虚弱以及抗衰老的作用。黄精多糖治疗可降低血清乳酸和尿素氮水平,增加肝脏和肌肉糖原含量,所有这些都可减缓衰老[16]。黄精多糖不仅可以通过Ca2+超载增加小鼠脑细胞Na+-K+-ATP和Ca2+-ATP的活性以防止衰老,还可以降低脂质过氧化物(LPO)、脂褐素(LF)和B型单胺类氧化酶(MAO-B)的水平,从而增强身体的抗损伤和抗衰老作用[17]。同时,有文献证明了衰老与衰老过程中线粒体DNA损伤和修复基因之间存在高度相关性。黄精多糖可以通过改善肝线粒体的能量代谢,减少DNA聚合酶γmRNA的表达,增强呼吸链酶复合物的活性[18]。此外,黄精多糖可增强自然更年期大鼠的抗氧化能力,改善其血脂代谢,从而延缓衰老[19]。

3 黄精多糖在抗衰老中的具体作用

衰老是伴随生命发生、发展过程中的一种活动,是机体从构成物质、组织结构到生理功能的丧失和退化的过程[20]。在医学上分为生理性衰老和病理性衰老,有时并不能完全区分开[21]。但无论衰老以何种形式表现,其都会影响病人尤其是老年病人的生活质量,加重共病状态以及引发临床负性事件的发生。而黄精多糖在抗衰老过程中对骨骼肌肉系统,心、脑器官及衰老相关基因的影响均较为显著。

3.1 骨骼系统 骨质疏松是人体衰老过程中表现最明显的一个变化,而黄精多糖在改善骨质、强壮骨骼方面具有重要作用。有研究表明,黄精多糖可以通过Hippo信号通路以及Wnt/β-catenin信号通路有效阻断miR-1224的表达,进而抑制破骨细胞相关基因的上调[22]。Zeng等[23]通过给去卵巢鼠连续灌胃35 d黄精多糖后发现,高剂量灌胃组的大鼠骨Gla蛋白(BGP)、骨碱性磷酸酶(BALP)、酒石酸抗性酸性磷酸酶(TRAP)和TNF的表达水平明显低于中等剂量灌胃组以及低剂量灌胃组。不仅如此,黄精多糖还可以通过增加β-catenin的核积累来促进骨间充质干细胞(BMSCs)的成骨分化。同时,黄精多糖可以上调核β-catenin,通过抑制糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)活性,并通过有效激活不依赖于低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP5)的Wnt信号传导来预防骨质疏松[24]。无独有偶,Du等[25]也发现黄精多糖可以抑制核因子κB配体受体激活剂(RANKL)诱导的破骨细胞生成,并对LPS诱导的体内骨溶解发挥预防性保护作用。这种作用还与β-catenin的核积累增加有关,导致破骨细胞相关基因的表达减少。总之,黄精多糖通过促进成骨细胞,抑制破骨细胞来达到治疗骨质疏松的目的。

3.2 心和脑 人体衰老后,脑的认知与心脏搏动功能均有所下降。而黄精多糖对二者均有改善作用。Zhang等[26]给小鼠灌胃黄精多糖60 d后证实,灌胃组可改善大脑衰老过程中的认知功能,表现为逃逸潜伏期缩短和小鼠穿越平台次数增加;与此同时,黄精多糖还可调整与神经突触活性密切相关的9种微小RNA(miRNA)及2种环状RNA(circRNA),进而改善神经调控网络延缓脑衰老。随后,在D-半乳糖诱导的小鼠心脏组织中观察到不规则排列的心肌纤维,并且在D-半乳糖处理后心肌肌钙蛋白T(cTnT)、肌酸激酶(CK)、p21和p53水平显著升高[27]。口服黄精多糖可以减轻D-半乳糖诱导的心脏衰老和损伤[27]。此外,黄精多糖还降低了D-半乳糖处理的小鼠心脏活性氧(ROS)和MDA水平,并增加了SOD的水平。同时,黄精多糖也能抑制氧化应激引起的DNA损伤和脂质过氧化,表现为8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)和4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE)水平的降低。总的来说,黄精多糖通过抑制氧化应激减轻了D-半乳糖诱导的心脏衰老。

3.3 肌肉 人体的衰老往往伴有肌肉质量的流失,肌肉力量的减退。黄精多糖可以提高肌力,改善运动功能。Tang等[28]利用蛋白质组学分析来研究黄精多糖对吉西他滨加顺铂(GC)诱导的小鼠肌肉萎缩的影响和机制,发现黄精多糖可显著减轻化疗诱导的恶病质小鼠肌肉、器官的质量减轻和肌肉纤维萎缩。此外,黄精多糖抑制血清免疫球蛋白水平的下降和促炎因子IL-6的增加。蛋白质组学分析表明,黄精多糖有助于腓肠肌蛋白质代谢的稳态。二酰甘油激酶(DGKζ)和组织蛋白酶L(CTSL)被确定为黄精多糖的主要靶标,从而证实黄精多糖通过调节自噬溶酶体和泛素-蛋白酶体系统,对化疗诱导的肌肉萎缩发挥抗萎缩作用[28]。

3.4 衰老基因 从微观层面而言,衰老与某些基因的突变或者表达量的改变密切相关。最近的研究表明,Klotho基因和fbroblast生长因子-23(FGF-23)有一个共同的受体,与衰老密切相关,在肾脏和脑膜中高度表达,分别用D-半乳糖120 mg和黄精多糖100 mg干预大鼠,发现黄精多糖能提高大鼠的认知能力,逆转大鼠肾组织的病理变化[29]。同时,其上调皮质中KlothomRNA和Klotho蛋白的表达,下调肾组织中FOXO3amRNA和p-FOXO3a的表达并抑制股骨中FGF-23的表达,进而起到延缓衰老的功效[29]。除此之外,黄精多糖还被证实可以激活与衰老关系密切的NRF2基因以及HO-1信号通路,上调SLC7A11/GPX4的蛋白质水平,进而发挥脂质抗氧化作用并减轻膜损伤,延缓中枢神经细胞的衰老并减轻细胞的凋亡水平[30]。

4 总结与展望

伴随着人口老龄化不断加剧,衰老以及由衰老引发的许多临床负性事件已经越来越被人们所重视。在临床中,我们也迫切需要找到一种行之有效的办法来应对此类问题。而黄精多糖作为传统中医学与现代药理学相结合的产物给我们提供了一个新的方向。许多基础研究已经明确其可以改善多个组织和器官的衰老,但还有几点不足也需要我们注意。第一,缺乏临床试验。目前,仅在动物体内证实有效,但没有临床试验就没有有效性与安全性的说服力。第二,如何提高其生物利用度。目前相关基础研究比较缺乏,对于口服和静脉注射等不同给药方式还存在分歧。第三,在基础研究上,还应对其产生疗效的下游靶基因以及通路进行细致挖掘,从而完善其调控网络。总之,黄精多糖的抗衰老作用给我们带来了机遇,同时又让我们遇到了更多的挑战。日后应对黄精多糖进行更深入的研究以让其在衰老的预防及治疗中发挥更大的作用。