围绝经期女性糖尿病发病相关危险因素的研究进展

张萱纯 杨昱 赵一璟 刘超 王昆

糖尿病是中老年人常见慢病之一,最新流行病学调查显示,我国老年糖尿病患病率为30.2%,居全球首位。围绝经期指从生育能力减退和月经周期紊乱开始至停经后一年的一段时期[1],是中老年女性由生育期向绝经期转变的过渡阶段。一般研究认为围绝经期女性罹患糖尿病的风险增高,然而也有部分研究认为这一时期糖尿病患病风险并未增高或与绝经状态无明显关联。性激素水平改变、生殖年限、肥胖、血管舒缩症状(vasomotor symptoms,VMS)等围绝经期相关因素可影响糖尿病的患病风险[2-5]。本文旨在对围绝经期女性的糖尿病患病风险、危险因素、管理与治疗等方面进行综述。

1 围绝经期女性糖尿病的患病风险

一般研究认为围绝经期脂肪向腹部集中,加重胰岛素抵抗程度,使2型糖尿病患病风险显著增加[6]。Ren等[7]对47～65岁中国农村女性进行的横断面研究发现,绝经后糖尿病的患病风险较绝经前显著增加(OR=1.90,95%CI:1.51～2.37)。但也有其他关于围绝经期和糖尿病风险的研究中并未发现两者之间有显著关联。SWAN研究对未行子宫或卵巢切除术的女性绝经前后进行随访,发现胰岛素以每年2.8%的线性方式增加,但空腹血糖以每年2.2%的线性方式下降,提示围绝经期和血糖升高无关[8]。另一SWAN研究中指出,围绝经期女性代谢综合征的患病风险增加(OR=1.45,95%CI:1.35～1.56),但主要为甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平降低,并非血糖异常[9]。Soriguer等[10]也随访了475例女性绝经前后2型糖尿病、糖耐量受损和空腹血糖受损的患病率,得出结论也为未发现绝经前后女性糖尿病患病风险升高。仍需开展更多明确围绝经期相关因素与糖尿病患病风险的关联研究。

2 糖尿病相关的围绝经期危险因素

2.1 性激素水平的改变 绝经前后人体内环境激素水平发生改变,性激素水平改变影响围绝经期人群的糖尿病患病风险。性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)水平降低、雄激素水平的相对升高会导致糖尿病发病风险升高。多数研究认为雌激素可促进胰岛素分泌、维持血糖稳态,具有一定的保护作用,然而也有部分研究结论不同。

2.1.1 雌激素和卵泡刺激素(FSH):多种形式的雌激素主要通过促进胰岛素分泌和控制葡萄糖利用、调节能量分配、中枢调节全身能量管理等方式发挥代谢调节作用。血清FSH水平升高可能在胰岛素抵抗、代谢综合征的发生发展中起重要作用[11]。杨帆等[12]的临床研究表明,雌激素为评价卵巢储备功能的重要指标,围绝经期卵巢储备功能降低越严重,糖代谢异常风险越高。Park等[2]的前瞻性研究显示,绝经前雌二醇(estradiol,E2)水平低、围绝经期FSH上升慢与糖尿病患病风险较高有关,并且与年龄无关。女性进入围绝经期后卵巢功能减退,雌激素的保护作用逐渐减弱,导致糖尿病患病风险升高。但部分研究发现,内源性E2水平与胰岛素抵抗、糖尿病发病风险呈正相关。E2调节肌肉中的葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)。高浓度内源性E2降低GLUT4表达,使胰岛素敏感性降低,与糖尿病风险增加有关[13]。

2.1.2 雄激素:围绝经期卵巢仍分泌雄激素,而雌激素分泌降低,睾酮/E2比值升高,从而为一种雄激素相对过量的状态。睾酮水平高会增加女性患2型糖尿病(OR=1.37,95%CI:1.22～1.53)的风险[14]。雄激素水平高的女性具有更严重的胰岛素抵抗[15]。雄激素和内脏脂肪堆积相关,会导致围绝经期妇女体质量的增加和体脂分布的改变。腹部脂肪分解率高于外周脂肪组织,脂肪过度分解导致游离脂肪酸产生过量,从而促进胰岛素抵抗,增加糖尿病患病风险[16]。

2.1.3 SHBG:SHBG是女性糖尿病发展的独立相关因素。Magagnini等[17]的研究表明SHBG降低导致2型糖尿病的患病风险增加。Yuan等[18]研究发现高SHBG水平与糖尿病发病风险降低有关。Persky等[19]针对45～74岁人群进行的研究提示,女性SHBG水平与负荷后血糖水平、HbA1c水平呈负相关,在糖尿病发展的后期阶段起作用。He等[20]的研究提示,SHBG是围绝经期女性超重与糖尿病患病风险关联的介导因素。SHBG通过调节多种葡萄糖转运蛋白参与葡萄糖代谢,SHBG过表达可促进GLUT3和GLUT4的表达而改善胰岛素抵抗[21]。

2.2 生殖年限

2.2.1 生殖年限过短:生殖年限同样影响围绝经期人群糖尿病患病风险。过早绝经(EM,绝经年龄<45岁)或手术方式导致的绝经都会导致糖尿病患病风险增加。其中,EM或卵巢早衰(POI,绝经年龄<40岁)都与2型糖尿病的风险增加有关[22]。Honigberg等[23]开展的包含144 260名女性的队列研究表明,EM和双侧卵巢切除术的女性糖尿病发病率(6.0%,7.6%)高于正常绝经的女性(3.9%)(P<0.001),并且绝经年龄越早,患病风险越高。LeBlanc等[24]的前瞻性队列研究得出生殖年限短(生育期<30年)的女性患2型糖尿病的风险比中等生殖年限(生育期36～40年)的女性高7%(HR=1.07,95%CI:1.01～1.14)。

2.2.2 生殖年限延长:Muka等[3]进行的针对平均年龄(66.9± 9.6)岁的女性的回顾性研究显示,正常绝经年龄(45～55岁)的女性患糖尿病的风险是绝经年龄较晚(>55岁)的女性的1.59倍,绝经年龄每大一岁,患糖尿病风险降低4%(HR=0.96,95%CI:0.94～0.98)。Ruth等[25]一项关于卵巢功能减退的动物实验分析推断,延长女性的生殖年限可降低2型糖尿病的患病风险,但会增加患激素敏感性癌症的风险。但对此相关研究结论并不一致,有研究认为,在≥50岁的围绝经期女性中,绝经年龄与糖尿病患病风险无关[26]。LeBlanc等[24]的前瞻性队列研究得出生殖年限长(生育期>45年)的女性比中等生殖年限(生育期36～40年)的女性患2型糖尿病风险高。女性进入围绝经期后脂肪分布逐渐改变,趋于腹部和内脏堆积。尽管生殖年限长,雌激素水平下降较慢,糖尿病患病风险还可能受脂肪分布改变、VMS等综合因素的影响。

2.3 肥胖 肥胖是导致胰岛素抵抗的重要因素,亦是导致围绝经期女性发生糖尿病的重要危险因素。围绝经期女性性激素水平改变引起体内脂肪重新分布,以腹部肥胖为主。过多的内脏(腹部)脂肪组织通常与脂肪细胞功能障碍和慢性炎症有关,会导致全身性胰岛素抵抗和代谢综合征的发生。

围绝经期女性BMI与糖尿病患病风险之间关联的部分机制由性激素介导[20],绝经前女性E2主要由卵巢产生,内源性雌激素可通过降低体脂和促进胰岛素敏感性来降低糖尿病的患病风险,而肥胖可直接抑制女性卵巢分泌E2[2, 4]。Wang等[4]一项前瞻性研究报告显示,肥胖可削弱末次月经前后短时间内E2和FSH水平的变化。肥胖女性在围绝经期E2水平降低较慢,可能归因于脂肪组织中雌激素的产生[27]。Park等[2]前瞻性研究观察到绝经前E2水平越低、围绝经期FSH上升越慢,糖尿病患病风险越高。尽管雌激素促进胰岛素分泌和控制葡萄糖利用,但肥胖相关的胰岛素抵抗可能在糖尿病致病风险中发挥更大作用[2]。

2.4 VMS 接近80%的围绝经期女性表现有不同程度的VMS,我国一项前瞻性研究中83.4%的女性参与者有潮热症状,82.9%的女性有盗汗症状,近一半的女性有中度至严重的VMS[28]。

VMS可能是围绝经期增加糖尿病发病率的独立危险因素。Ryu等[29]进行的流行病学研究表明,VMS的存在及其严重程度与胰岛素抵抗、代谢综合征、酒精性脂肪性肝病和骨质疏松症的风险增加有关。VMS与胰岛素抵抗有关,且胰岛素抵抗程度随VMS严重程度的增加而升高,严重VMS者空腹血糖和胰岛素抵抗指数明显上升,罹患糖尿病的风险是轻度VMS者的1.67倍,且与肥胖等因素无关[5]。另一项前瞻性研究显示,表现为盗汗伴潮热的女性比仅有潮热的女性糖尿病风险更高[30]。然而也有研究结论不同,认为VMS与血糖水平无关[31]。

这些关联的确切机制尚不清楚,围绝经期或绝经后循环雌激素水平的变化可能是VMS与胰岛素抵抗之间的共同始动因素。另一方面,BMI升高是VMS和胰岛素抵抗的共同危险因素,体脂增加可能会阻止散热,从而增加VMS的发生和严重程度[32]。此外,VMS的交感神经兴奋,可能会改变葡萄糖的供给和胰岛素的分泌。下丘脑-垂体-肾上腺轴可能在VMS和胰岛素抵抗之间发挥作用。仍需要进一步的研究来探明VMS与胰岛素抵抗之间的关系。

3 管理与治疗

3.1 饮食 饮食控制是糖尿病管理和治疗的基本措施。富含碳水化合物和饱和脂肪酸的高热量饮食会加重中心性肥胖。Bermingham等[33]研究发现,围绝经期女性饮食中总糖摄入较高,尤其是甜点和糖果的摄入量高,检测空腹血糖、餐后血糖和HbA1c水平均升高。限制饮食热量对绝经后妇女代谢有积极影响,不吃高热量的精制谷物有利于维持空腹血糖正常。因此,围绝经期女性应适当提高优质脂肪、膳食纤维的摄入比例,控制碳水化合物摄入总量。

3.2 运动 运动是常见的糖尿病防治方式,可以降低糖尿病发病风险。鉴于肥胖在糖尿病风险以及绝经过渡期间E2和FSH的水平变化中起着重要作用,中年女性尽早控制体质量对于预防糖尿病的发生非常重要。运动可通过不同机制促进健康和改善代谢,有研究证实,体育锻炼可调节高血糖等代谢相关基因的表达模式来预防糖尿病的发生发展[34]。围绝经期女性有氧运动联合力量训练可增加胰岛素敏感性。对于血糖控制不佳的围绝经期妇女,体育锻炼是治疗高血糖和预防糖尿病的有效方案[35]。

3.3 性激素替代治疗 由于性激素对能量稳态有广泛的影响,围绝经期妇女易发生身体成分改变、腹部脂肪堆积、肌肉损失等情况,故当月经失调明显或围绝经期症状影响生活质量时,可选择小剂量口服性激素治疗[36]。He等[20]研究认为,除必要的体质量控制外,仍需对超重女性进行性激素监测和补充治疗以降低围绝经期糖尿病的患病风险。中国绝经管理与绝经激素治疗指南中指出,雌激素治疗可减少绝经后腹部脂肪堆积,改善脂类代谢及胰岛素抵抗,降低2型糖尿病发病率[37]。然而有研究不支持雌激素的保护作用,在接受口服雌激素治疗的女性中炎症因子升高,与糖尿病发展相关[13]。激素替代疗法可能增加罹患乳腺癌、子宫内膜癌等肿瘤的风险,因此要实施个体化治疗,且明确激素替代治疗剂量和使用时长同样重要。

3.4 心理支持 认知行为疗法等心理干预措施可能改善围绝经期女性VMS[38]。对围绝经期女性采取心理干预联合激素替代治疗能有效改善围绝经期相关不适症状,潘卫英等[39]研究发现,心理疏导有助于改善围绝经期女性不良情绪,对于防控疾病方面具有正向作用。

4 小结

结合上述,VMS是增高糖尿病患病率的独立危险因素。当前关于围绝经期女性糖尿病患病风险增高与否的研究结论并不完全一致,这可能是由于围绝经期各种因素之间并非相互独立。因此,需要控制混杂变量,开展明确围绝经期相关因素与糖尿病患病风险的关联研究。同时,我们还应关注围绝经期妇女精神心理健康,在这一特殊阶段加强健康宣教,提高其对糖尿病的认知。此外,关于是否以及何时使用激素替代治疗降低围绝经期糖尿病发病风险还需进一步研究。