中药灵芝多糖抗衰老作用的研究进展

李铭麟 王佳贺

人类衰老是自然的、渐进的和不可避免的,主要表现为器官功能逐渐丧失和再生能力的下降,与分子、细胞和组织水平的一系列变化有关,是多系统参与的复杂生物学过程[1]。一些疾病如骨关节炎、特发性肺纤维化、癌症、动脉粥样硬化(AS)、AD和衰弱等会引起病理性衰老早发,同时老化过程亦会导致疾病的发生[2]。另外,衰老在中医学上有五脏虚弱衰老说、肾虚衰老说、脾胃虚弱衰老说等不同学说[3]。迄今为止,抗衰老治疗按理化属性大致分为化学药物治疗、中药治疗和生物治疗[4]。中医药在抗衰老药物治疗方面历史悠久、理论独特、优势显著,已成为中医药领域的研究热点[5]。灵芝(GL)作为常用的抗衰老中药,被认为具有多种保健和药用功效,而灵芝多糖(GLP)则被认为是其最主要的抗衰老成分[5-6]。本文就GLP在抗衰老领域的研究进展进行综述,以充分发挥其天然优势和独特价值,为中药抗衰老的研发和合理应用提供科学依据和重要参考。

1 GLP的化学结构和生物活性

GL是一种生长在腐烂的原木或树桩中的多孔大型真菌属,作为一种传统中药材,数千年来一直被用于永葆青春、活力和延长寿命。GL含有许多成分,包括多糖、糖蛋白、肽聚糖、萜类化合物、类固醇和生物碱等[7],其中具有抗衰老或与抗衰老功能相关的生物活性成分主要包括多糖、三萜和肽聚糖[8]。其中,GLP作为极性和非极性的主要成分,由(1→3)、(1→6)-α/β-葡聚糖、糖蛋白和水溶性杂多糖组成,是一种由超过 10 个单糖缩合而成的一类化合物[9]。有些多糖还含有糖蛋白。糖链由肽链中的丝氨酸或苏氨酸通过糖蛋白中的O-糖苷键连接。多糖或多糖肽被认为是发挥GL大部分抗衰老功能的生物活性成分,包括抗炎、抗肿瘤、免疫调节、抗氧化、抗糖尿病、抗高脂血症、抗菌、神经保护和调节神经-内分泌系统等[10-11]。这些效应涉及多种机制,通过靶向信号传递、染色质重塑改变等途径激活[12]。

2 GLP的抗衰老机制

2.1 抗氧化应激和抗炎 在与衰老相关的众多理论中,氧化应激和自由基积累理论最为突出。抗氧化系统功能随着年龄的增长而恶化,破坏了活性氧(ROS)的产生和消除之间的微妙平衡,导致氧化细胞损伤。与其他器官相比,脑、心脏和骨骼肌等组织在遭受氧化应激等损伤时因为其细胞不可再生而更容易衰老[13]。重要的是,氧化应激积累和线粒体功能障碍是心脏衰老的重要诱因。心脏收缩依赖于氧化磷酸化和线粒体电子传递链。它们的功能障碍可能会使ROS的产生增加到不健康的水平,从而引起心肌结构和功能的改变,例如心肌萎缩或代偿性肥大,从而诱发心脏衰老[14]。在大脑中,ROS的积累和呼吸链酶复合物活性的减弱会对大脑线粒体造成损害,可诱发一些神经退行性疾病的发作,如PD、AD、亨廷顿病等[15]。

研究表明,GL的多种多糖作为天然抗氧化剂可以显著降低ROS的水平,通过增强酶活性和激活Keap1-Nrf2/ARE信号通路来保护皮肤成纤维细胞免受过氧化氢(H2O2)引起的氧化损伤,从而保护皮肤延缓衰老[16]。在2型糖尿病大鼠模型中,GLP可改善Nrf2/HO-1信号通路,降低血脂和H2O2水平,从而预防导致AS进展和肝脂肪变性的氧化应激和慢性炎症,并能抑制炎症性血管增生[17-18]。在白兔AS模型中也得到了类似的结论[19]。脊髓和肠道血管等的缺血再灌注损伤可导致炎症、ROS生成增加、脂质过氧化和细胞凋亡,GLP则可以逆转这些生化改变,并改善已发生改变的神经状态[20-21]。GLP还有可能通过缓解氧化应激、维持线粒体稳态和减少细胞凋亡来改善中年雄性小鼠的睾丸结构和功能,从而维持衰老过程中的生育能力[22]。值得注意的是,有研究表明经过发酵的灵芝孢子粉中纯化出的多糖结构不变且具有更强的抗氧化活性[23]。另外,GL中分离出的多糖-蛋白质复合物可减轻阿霉素诱导的小鼠氧化应激和心肌以及肾脏损伤,可能是临床抗肿瘤药物性心肌病的有效治疗剂[24-25]。

2.2 免疫调节和抗肿瘤 衰老还与免疫系统的结构和功能缺陷密切相关,免疫衰老使机体感染、肿瘤和其他慢性疾病的发生概率大大增加。GLP通过增强抗原呈递细胞、单核吞噬细胞系统以及体液和细胞免疫系统而表现出免疫调节特性。从GL中分离出的β-葡聚糖有望通过病原体相关分子模式产生免疫反应。β-葡聚糖与存在于不同细胞上的Dectin-1受体结合后,包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞产生信号传导,导致丝裂原活化蛋白激酶、T细胞和核因子κB(NF-κB)激活,促进免疫调节[26]。研究表明,GLP可能是治疗类风湿性关节炎(RA)有前途的药物,因其可通过免疫调节作用平衡体液和细胞免疫的活性,减少滑膜炎症,抑制血管生成,并促进成骨细胞的形成[27]。

此外,在抗肿瘤方面,GLP可抑制巨噬细胞的激活和浸润,下调IL-1β、一氧化氮合酶和环氧合酶-2表达。GLP还通过抑制Toll样受体4(TLR4)/髓样分化因子88(MyD88)/NF-κB信号传导改善微生物群失调和肠道屏障功能,使杯状细胞数量增加、黏蛋白分泌增加、连接蛋白表达紧密,也增加了短链脂肪酸的产生,并减轻了内毒素血症,从而减少结肠炎和肿瘤的发生风险[28]。同样地,GLP可作为肝癌细胞治疗和诱导细胞凋亡的潜在药物。其通过激活巨噬细胞重塑肿瘤微环境,促进原代巨噬细胞极化为M1型,促进各种抗炎细胞因子的分泌,调节PI3K/AKT通路和线粒体凋亡途径的关键基因和蛋白表达,诱导G2/M期细胞凋亡和细胞周期停滞[29]。

2.3 保护神经及调节神经-内分泌系统 首先,GLP通过调节凋亡相关蛋白的表达抑制氧化应激诱导的神经元凋亡,具有显著的神经保护作用。此外,还通过调节小胶质细胞炎症和行为反应来实现神经保护功能[30]。在缺血性脑卒中小鼠模型中,Zhou等[31]发现,GLP可通过下调Caspase-3的激活和调节Bcl-2/Bax比率来抑制细胞凋亡,从而显著减少脑梗死面积,减轻神经功能缺损,并减少缺血性皮质神经元凋亡。脑衰老是认知缺陷的主要原因,可能由神经退行性疾病诱发。GLP可促进转基因AD小鼠神经前体细胞的增殖和自我更新级联反应,减少体内β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积,从而增强神经形成并缓解认知缺陷。 其还能调节脑肝轴的炎症和代谢,显著改善大鼠的认知障碍。在神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶[MPP(+)]和鱼藤酮引起的PD小鼠模型中,Guo等[32]发现GLP可增加线粒体复合物Ⅰ活性和线粒体膜电位,减少ROS形成和凋亡细胞相对数量,并且对MPP(+)和鱼藤酮引起的神经毒性具有神经保护作用。GLP还可调节细胞因子和神经营养因子的表达,抑制慢性社交失败应激抑郁小鼠海马中小胶质细胞的活化和星形胶质细胞的增殖,增强海马中树突状细胞相关C型凝集素-1(Dectin-1)的表达,具有调节神经免疫系统和随后的磷酸化受体功能等多种有临床潜力的有益机制,可作为一种新型快速抗抑郁药物[33]。GLP还可通过抑制钙超载,影响癫痫海马Ca2+浓度,预防Mg2+缺乏引起的癫痫发作。另一方面,GLP能够通过增强癫痫海马神经元中钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱα(CaMKⅡα)的表达而在癫痫的治疗和预防中发挥保护作用[34]。

3 GLP抗衰老作用的研究验证

中国是世界上最早认识和利用GL的国家。《本草纲目》中记载其“味苦平,无毒,补中益气,增智慧,好颜色,久服轻身不老,延年神仙”。GL的现代临床应用使得单味GL的服用方法和剂型日臻完善[35]。GL在美国草药产品协会的植物安全手册中被列为最安全的药物之一。目前一些临床研究提示了GLP良好的药用价值。例如在癌症中使用包含GLP的药用蘑菇可使生活质量改善和症状减轻,且没有增加不良反应[36]。Sargowo等[37]的研究表明,GLP是稳定型心绞痛和高危AS的有效抗氧化剂。但是一项随机临床试验表明,GL对糖尿病或代谢综合征病人的心血管危险因素没有显著益处[38]。总的来说,目前GL的循证医学临床验证研究仍较少,且缺乏长期的队列结果。

4 GLP抗衰老研究中存在的问题和未来方向

首先,目前大多数GLP抗衰老研究都是在细胞和动物模型中进行的,缺乏足够的临床研究支持,并且GLP的抗衰老效果和机制在不同研究中的结果存在差异。另外,GL及其衍生产品目前被广泛用作商业产品。然而,食用GL的功效和安全性都没有得到充分研究,它的安全性和对人类的潜在毒性被研究的很少[11]。同样,目前对于GLP的抗衰老机制了解尚有限。进一步的研究应更加深入地探索GLP如何影响细胞氧化应激、炎症反应、DNA损伤修复、细胞凋亡等与衰老相关的生物学过程。这将为GLP的抗衰老机制提供更完整和深入的认识。

5 结论

人类衰老是不可避免的。GL作为常用的抗衰老中药,被认为具有多种保健和药用功效。GLP或多糖肽是最具生物活性的成分,具有抗氧化应激、抗炎、调节免疫、抗肿瘤、保护神经、调节神经-内分泌系统等抗衰老作用。未来应不断深入探索GLP的抗衰老机制,并进行更多大型的临床试验,以进一步验证其抗衰老作用和确定其在人类抗衰老治疗中的潜力。