主观认知下降转归为阿尔茨海默病的研究现状

2024-06-09王慧娟李霞

实用老年医学 2024年4期

王慧娟李霞

AD是痴呆中最为常见的一种类型(占60%～80%)[1],已经成为了一项全球性的健康问题。因其具有较长的病程、各种合并症和长期照护的要求,给社会和家庭带来了沉重的经济负担。一项调查研究显示,预计2030年全球痴呆成本将达到2.54万亿美元,到2050年将达到9.12万亿美元[2]。以AD为代表的痴呆发病原因尚未完全阐明且缺乏有效的治疗手段,因此“早防早治”一直都受到研究者的重视。AD具有缓慢进展的趋势,出现客观认知症状前病程可持续数年至数十年[3]。近年来国内外许多学者逐渐将研究方向转向AD的早期或临床前阶段,即轻度认知功能障碍(mild cogenitive impairment,MCI)和主观认知下降(subjective cognitive decline, SCD),旨在早期识别出风险人群并进行干预。本文将SCD转归为AD的研究现状进行综述,以期为进一步研究提供参考。

1 SCD的定义

近十年来SCD受到越来越多学者的关注,相关研究不断增加。SCD的概念最早由Rabin等学者于1980年提出,其定义为:病人有记忆下降的主诉,对记忆下降有不同程度的担心,但客观评估显示其记忆功能正常,同时社会功能正常[4]。SCD的概念亦有相似术语描述,包括主观认知障碍(subjective cognitive impairment,SCI)、主观记忆障碍(subjective memory impairment,SMI)、主观记忆下降(subjective memory decline,SMD)和主观记忆抱怨(subjective memory complaints,SMC),但内核一致。SCD被认为是AD的高风险状态,且早于MCI阶段[5]。

2 SCD的转归结局

2.1 SCD向MCI转归 SCD和MCI都属于AD前阶段,MCI病人的日常功能在很大程度上保持完整和独立,但已经存在客观认知障碍。而SCD病人的认知功能只出现主观下降,并无客观认知障碍的证据。最近的研究表明,SCD病人相较正常对照组进展为MCI的风险增加了4.5倍,最终诊断为AD的风险增加了6.5倍[6-8]。一项纳入了28项研究、至少随访4年的荟萃分析也发现,26.6%(95%CI:5.3%～39.7%)的SCD病人进展为MCI,SCD向MCI的年转化率为6.7%,高出不伴SCD个体6倍多[9]。

2.2 SCD向AD转归相较正常人群,SCD病人进展为AD的风险增加。一项由65岁及以上的参与者组成的大型、多中心队列研究,在调整高血压病史、糖尿病病史、脑卒中史、心脏病发作史、严重头部损伤、听力问题、视力问题、基线痴呆评分和认知储备指标后这一结论仍然成立[10]。目前的荟萃分析表明,从SCD到AD的转化时间存在异质性[9]。一项对150例SCD病人随访11年的研究发现,13.3%的病人转化为AD,平均转化时间为(11.15±3.91)年,转化率为每年1.19%[11]。但该研究排除了随访时间不足5年的受试者,这可能使SCD向AD的转化率被低估。2014年一项针对SCD病人,平均随访4.8年(最长8年)的流行病学研究发现,14.1%(95%CI:9.67%～19.1%)的SCD病人进展为痴呆,这一进展率是不伴SCD个体的2倍;而痴呆的年转化率为4.6%,高出不伴SCD个体4倍[9]。

3 SCD转归为AD的风险因素

3.1 神经心理评估

3.1.1 基线认知功能评分:既往两项针对SCD的随访研究都得出一个结论:基线认知功能影响SCD病人的转化。其中一项研究对SCD病人随访5年,确认SCD与随后发生痴呆之间存在关联,而且基线认知功能评分越低,越可能发展为痴呆[12]。另一项研究平均随访时间为7年,该研究也发现,进展为MCI或AD的SCD人群基线时的MMSE评分虽然在正常范围,但是低于随访稳定的SCD人群[7]。这一结论和SCD进展为MCI的预测模型结果也相吻合[13]。对这些发现最可能的解释是:这些SCD病人正在经历早期的临床前认知下降,因此在一定程度上影响认知功能评分[14]。

3.1.2 情绪量表得分:众多研究表明,抑郁症状是痴呆发生的危险因素之一[15]。但抑郁症状在SCD进展中作用有限。一项纳入了12项研究的荟萃分析发现,在SCD病人中,抑郁症状水平较高的人进展为MCI或痴呆的风险并不大;反而是焦虑症状会增加其发展为客观认知障碍的风险[16]。数据表明,具有较高焦虑水平的个体进展为MCI或痴呆的风险显著增加(RR=1.40;95%CI:1.20～1.63)[16]。但目前尚不清楚焦虑症状如何与SCD的进展相互作用。有假说提出,以重复消极思维形式出现的忧虑通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)失调对大脑结构产生不利的生理影响[17]。对这一理论的支持来自以下发现[18]:在认知正常的个体中,重复的消极思维与认知能力的急剧下降以及淀粉样蛋白和tau蛋白的升高有关,这两者都是AD和大脑老化的生物标志物[19]。

3.2 人口学因素

3.2.1 人格特质:一项对SCD病人随访7年的研究表明,情绪不稳定的SCD受试者相较情绪稳定者转化为MCI的风险更低[20]。因为他们的主观体验更容易受到情绪不稳定的影响,我们推测,这类SCD受试者对压力源反应更敏感,并且倾向于夸大自己的困难。

3.2.2 认知储备:多项对SCD病人的随访研究证实,进展为MCI的SCD病人平均受教育水平更低[7]。Bessi等[20]研究发现,参与者在30～40岁时参与智力活动(认知储备的代表)可以作为保护因素,将SCD进展为MCI的风险降低30%。Mazzeo等[21]和Gonneaud等[22]使用病前智力作为认知储备的替代指标,发现较高水平的认知储备是SCD进展为MCI的保护因素。高认知储备的SCD病人比低认知储备的SCD病人转化为MCI的年龄平均延迟了9年。以上两项研究随访时间均为7年,局限是样本量不大,且对认知储备的定义较为单一。Jia等[10]认为,认知储备通常发生在生命的不同阶段,在一个人的生命周期中相互作用,累积的结果决定了认知障碍和痴呆的整体风险。因此在他们的队列研究中使用了教育(早期生活)、职业复杂性(中年)和认知活动(晚年)的组合作为认知储备的代表,结果发现低认知储备的SCD病人将面临更高的痴呆风险。

3.3 影像学指标 Yue等[13]采用了随访7年的CLAS研究(Chinese Longitudinal Aging Study Based on Cognitive Disorders),纳入了92例SCD病人,并运用机器学习建立SCD转化为MCI的预测模型。该模型最终纳入了基线左杏仁核萎缩、右颞上沟后坡白质体积两项影像学指标。他们认为右颞上沟体积早期增加是因为轴突连接增加导致的其他受影响区域的补偿,这种代偿作用使得即将转化为AD的SCD病人在早期保有稳定的认知功能。而SCD中杏仁核萎缩一直受到关注,这一结论与早先的一些研究结果相吻合[23]。此外,SCD病人伴随特定的影像学特征也可指向血管性痴呆。一项2022年的荟萃分析纳入了伴随白质信号异常(white matter signal abnormalities,WMSA)的SCD病人,确认了具有高WMSA负担的SCD个体未来发生血管性认知障碍的风险增加[24]。这一结论进一步补充了Slot等[25]的研究结论:随着时间的推移,SCD个体发生血管相关认知障碍的风险增加。

4 SCD生物标志物研究

4.1ApoE4 携带ApoE4等位基因是迟发性AD的最强遗传危险因素[26]。目前没有确切证据表明携带ApoE4等位基因会使个体易患SCD[27]。但Mazzeo等[11]在对SCD病人随访11年的研究中发现,携带ApoE4等位基因使SCD病人转化为AD的风险增加了5倍。

4.2β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ) 伴有AD病理改变的SCD病人进展为MCI或痴呆的风险显著增加。一项对132例SCD病人的随访研究发现,与Aβ阴性的SCD病人相比,Aβ阳性组的认知能力随时间推移而下降,不仅仅包括记忆,其执行功能和整体认知功能也出现恶化[28]。Vogel等[29]也同样认为Aβ阳性可预测SCD病人未来的认知能力下降。然而,一项更大的纵向研究得出了不同的结论,研究者认为仅Aβ阳性并不能预测SCD病人在较短时间内向AD进展[30]。因此,还需要更多的纵向研究来明确Aβ与SCD进展之间的关系。Buckley等[5]引入了记忆评估门诊问卷(memory assessment clinics questionnaire, MAC-Q)量表,将SCD病人按该量表得分划分为4个等级,该研究发现同为Aβ阳性的个体,MAC-Q量表得分高的SCD病人进展为MCI、AD的风险增加了5倍。