肾轻链沉积病伴多浆膜腔积液1例

徐田田

暨南大学附属第一医院血液内科，广州 510630

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病例资料

现病史：患者，男，60岁，因“肌酐升高半年余，双下肢水肿1周”入院治疗。患者于2022年11月3日因痔疮于中山大学附属第六医院住院行手术治疗，查肾功能提示：肌酐148.43 μmol/L，未予重视及治疗。2023年3月17日患者因“头痛10余天，加重伴视物模糊1 d”入暨南大学附属潮汕医院心内科治疗，测血压：250/135 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肌酐413.0 μmol/L，考虑诊断：⑴高血压三级（极高危组）；⑵肾功能不全；⑶中度贫血；⑷腔隙性脑梗死。立即给予降压、护肾等治疗，2023年3月21日、2023年3月23日复查肾功能肌酐分别为483.0 μmol/L、511.0 μmol/L，于2023年3月26日就诊于暨南大学附属第一医院肾内科，入院后给予利尿、降压、调脂、抗血小板、护肾、改善贫血、护胃等治疗。2023年4月6日行右颈内静脉透析导管置管术，术后规律透析治疗。2023年4月14日行彩超下肾穿刺活检术，考虑诊断单克隆免疫球蛋白肾病，症状缓解后出院。患者2023年4月27日劳累后出现双下肢水肿，伴明显腹胀、恶心、口干，偶有头痛头晕、视物模糊等不适，于2023年5月3日就诊于暨南大学附属第一医院血液内科。

既往史：既往高血压病史10年，未曾服用药物治疗，未规律监测血压。体格检查：体温36.6 ℃，脉搏89次/min，呼吸18次/min，血压150/86 mmHg，移动性浊音阳性，腹膨隆，双下肢轻度凹陷性水肿。实验室检查：白细胞计数6.54×109/L，中性粒细胞计数4.73×109/L，血红蛋白83.2 g/L，血小板计数172.2×109/L；肾功能：尿素氮11.0 mmol/L， 肌酐332 μmol/L，肾小球内生肌酐清除率＜30 ml/（min×1.73 m2），24 h尿蛋白定量3.252 g/24 h；血清免疫固定电泳：血清κ轻链12.20 g/L，血清λ轻链7.21 g/L，κ/λ比值1.69，血清M蛋白含量0 g/L；尿免疫固定电泳：尿液κ轻链93.00 mg/dl，尿液λ轻链51.00 mg/dl，尿本周氏蛋白定性阴性（-），尿M蛋白含量0 g/24 h；肝功能：总蛋白54.4 g/L，白蛋白30.3 g/L，球蛋白24.1 g/L，脑钠肽3 115 ng/L，高敏肌钙蛋白-I 0.020 μ/L，D-二聚体14 030 μg/L，胰腺功能、电解质均正常。

肾穿刺活检病理：光镜描述肾活检组织显示共有21个肾小球，其中1个纤维性新月体形成，结节状硬化，肾小球系膜细胞及基质中度弥漫增生，基底膜变厚，局灶节段性内皮细胞出现增生，同时出现节段性双轨征（图1A）。肾小管上皮细胞空泡及颗粒状变性，弥漫性萎缩，管腔内可见PAS染色阳性的蛋白管型及少量PAS淡染的蛋白管型（图1B）。肾间质水肿，灶状淋巴细胞、单核细胞浸润伴弥漫纤维化（90.0%）。小动脉内膜节段黏液样水肿，管壁增厚伴纤维性增生硬化、管腔狭窄。免疫荧光：3个肾小球，免疫球蛋白（Ig）A+、补体C3±，沿肾小球系膜区结节团块样沉积；IgG、IgM、补体C1q均阴性；免疫组化：刚果红染色阴性、氧化刚果红染色阴性；kappa+++、Lambda-，沿肾小球系膜区、毛细血管壁、节段小动脉壁沉积，少数管型可见强阳性沉积（图1C）。⑴系膜结节状肾小球病变，结合免疫组化，考虑轻链沉积性肾病伴轻链管型肾病可能，待电镜进一步检查，建议临床完善尿免疫固定电泳、游离轻链及骨髓穿刺活检等单克隆相关检查；⑵肾小动脉微血管病变。电镜结果：⑴符合系膜结节性改变，通过电镜在肾小球系膜区、肾小球基底膜内侧及肾小球基底膜外侧发现颗粒状无定形的电子致密物，不除外免疫球蛋白沉积性肾病；⑵电镜下少数肾小管管腔内可见管型。血清免疫固定电泳：血清κ轻链12.20 g/L，血清λ轻链7.21 g/L，κ/λ比值1.69，血清M蛋白含量0 g/L。尿免疫固定电泳：尿液κ轻链93.00 mg/dl，尿液λ轻链51.00 mg/dl，尿本周氏蛋白定性阴性（-），尿M蛋白含量0 g/24 h。血清游离轻链：游离K-轻链（血）552.62 mg/L，游离λ-轻链（血）127.71 mg/L，Fk/Fλ比值4.327。胸部CT平扫+三维重建：双肺多发磨玻璃影，考虑病毒性肺炎可能性大，建议复查；双侧胸腔少量积液；双肺少许纤维增殖灶；心腔密度减低，提示贫血；心包少许积液；主动脉及冠状动脉粥样硬化；肝S4囊肿；右侧深静脉置管状态，位置如上所述；左肾后方病灶，建议增强扫描。心血管心脏彩超+心功能组套（2023年5月24日）：左心室射血分数65%，左房增大，室间隔增厚，左室后壁增厚，注意有无高血压。左室舒张功能降低。少量心包积液。泌尿系彩超（2023年5月28日）：双肾皮质回声增强，腹腔积液。骨髓涂片：骨髓小粒（+++），脂肪滴（+）。粒系增生活跃，比例42.5%，红系增生活跃，占34.0%。淋巴细胞占12.25%，单核细胞占3.25%，皆为成熟细胞。异常浆细胞占8.0%，其核偏大，呈灰蓝色或灰红色，核浆比增高，部分细胞可见核仁，偶可见双核浆细胞、噬血细胞。涂片中发现252个巨核细胞，颗粒巨165个，裸核巨3个，并包括幼巨39个；血小板散在可见，形态正常。铁染色：外铁++，内铁15.0%。NAP染色：阳性率84.0%，积分186分。结论：骨髓增生活跃，粒、红及巨核三系增生良好，见异常浆细胞占8.0%。骨髓活检病理诊断：⑴制片染色均可。⑵造血组织增生活跃，容量占50～60 VOL%，脂肪组织增生，粒红比大致正常。⑶粒系增生，幼稚前体细胞散在，以中幼及以下阶段为主，大小形态未见明显异常。⑷红系增生，主要呈现出中晚幼红，形态未发现有明显异常。⑸巨核细胞增生（0～5枚/HPF），形态并无明显异常。⑹淋巴细胞散在，浆细胞散在或小簇分布。⑺未见明显纤维组织增生。免疫组化：CD38、CD138、Kappa、Lambda散在或小簇+。造血组织增生速度快，粒、红两系增生速度提高，同时可发现巨核细胞，浆细胞分布较散（比例＜10%），建议结合临床及免疫固定电泳等检测综合考虑。免疫分析：各群细胞占有核细胞比例，原始区域细胞0.5%，淋巴细胞9.5%，异常细胞群1.0%，髓系细胞80.5%，有核红区域细胞8.5%。印象：在CD45/侧向散射荧光（SSC）点图上联合设门分析，CD45呈现阴性，同时前向散射荧光（FSC）/SSC同淋巴结大的分布区域相比，考虑为异常浆细胞，因为可见异常细胞群体，约占有核细胞的1.0%，同时其阳性表达CD38、CD138、cKappa。提示：可见异常浆细胞。染色体核型：46，XY［20］，此患者标本经培养后分析20个中期相细胞，在所采用的技术范围内，未见异常染色体克隆，所分析的核型均为正常核型。免疫荧光：检测范围内，以上检测细胞均为磁珠分选富集后的细胞，检测结果提示：⑴CCND1/IGH基因易位探针可见典型双融合信号，阳性率约为3.0%；⑵IGH/MAF、IGH/MAFB、IGH/FGFR3和IGH/CCND3基因易位探针均未见融合信号，即未见t（14；16）、t（14；20）、t（4；14）和t（6；14）易位；可见IGH基因位点拷贝数增加，推断为CCND1/IGH融合基因所致，比例为3%～4%；⑶其他检测位点结果判读为阴性；以上结果提示可能存在t（11；14），请结合其他检测结果和临床诊断综合判断。正电子发射计算机断层显像：⑴双肾皮髓质分界不清，葡萄糖摄取分布稀疏，考虑肾功能受损改变，请结合临床；双侧肾周筋膜增厚，左侧为著，部分糖代谢增高，最大的标准摄取值约2.9，考虑炎性/反应性改变可能性大。⑵右肺下叶小斑片状模糊影，糖代谢未见增高，考虑感染性病变；纵隔1R/2R/10L组淋巴结，糖代谢增高，最大的标准摄取值约7.0，多考虑炎性/反应性增生。⑶右侧筛窦及上颌窦炎症；肝S8囊肿；双侧肾上腺增粗，糖代谢轻度增高，最大的标准摄取值约4.0，考虑肾上腺增生可能。⑷浆膜腔少量积液（双侧胸腔、心包腔、腹盆腔），胸腹盆壁皮下软组织水肿。⑸其余体部显像未见葡萄糖摄取代谢明显异常增高灶。

诊断与治疗：病理诊断符合轻链沉积病（LCDD）伴轻链管型肾病（κ型），结合患者骨髓形态及病理、异常免疫固定电泳及正电子发射计算机断层检查，综合考虑为肾LCDD。患者拒绝自体干细胞移植，于2023年6月26日、2023年7月25日予Vd方案（硼替佐米+地塞米松）治疗，患者因使用硼替佐米后并发周围神经炎，改用达雷妥尤单抗。2023年8月23日复查骨髓形态及免疫荧光未见明显异常，较治疗前好转，于2023年9月13日、2023年11月9日予Dd方案（达雷妥尤单抗+地塞米松）治疗，然后复查胸部CT患者心包积液及胸腔积液较前吸收，复查血肌酐降低至192.0 μmol/L，血红蛋白124 g/L，尿蛋白（±），双下肢不肿，生活自理，达到临床完全缓解，其预后需长期随访。

讨论

LCDD是一种包含机体多器官病变的疾病，在中年男性多为常见［1-2］。临床表现通常会根据影响的器官进行变化，主要包括蛋白尿、高血压和外周水肿等［3-5］。首发表现是对肾脏产生影响，如肾脏受累最具普遍性［6-7］，其产生的原因是轻链在肾小球中被过滤，同时受体介导对其进行胞吞作用，然后被近端小管吸收，进入肾小管中，在溶酶体酶的影响下进而分解［8-11］。肾小球通常因肾小球基底膜、动脉壁和系膜结节状硬化出现免疫球蛋白轻链沉积，是最具有代表性的病理改变，可以通过免疫荧光进行观察，在光镜下可以发现轻链沉积所导致的慢性间质性肾炎［12-16］。LCDD初期，因轻链蛋白沉积数量较低，可以通过免疫电镜在超微结构水平进行轻链蛋白的免疫定位检查，是当下最准确的检测方法［17-18］。单纯LCDD通常采用化疗方式进行治疗，与骨髓瘤肾病为相同的治疗方法，在发展到终末期肾病时，则应当采用肾脏替代进行治疗［19］。有研究报道认为，采用肾移植方法治疗对LCDD患者的治疗效果并不显著，在一些LCDD患者复发的几年中，会发生移植失败情况［20-21］。因此，化疗和肾移植的方式、效果和适应证当前仍需要进一步研究确认。目前，患者中被确定为肾功能不全约为90.0%，并且63.0%的患者病情发展为终末期肾衰竭［22］。本文患者临床表现为合并高血压，易作出高血压肾损害的错误诊断［23-24］，并且LCDD肾脏病理的光镜表现和结节性糖尿病肾小球硬化，具有较高相似性［25-27］。故采用血清游离轻链、免疫蛋白电泳对病情进行辅助分析，能够提高诊断科学性和准确性，与此同时，LCDD诊疗通常采用化疗方式和肾脏替代治疗。因此，对疾病进行准确判断，采用正确治疗方法，对于患者延长生存期和预后改善具有积极促进作用［28-30］。目前，治疗主要是使用硼替佐米，能够有效降低病情发展，是现在治疗肾LCDD的有效方案［31-32］。采用大剂量的化疗，或者自体干细胞移植进行治疗，对于提高患者肾功能的稳定性具有较好效果。