艾灸治疗腹泻型肠易激综合征研究进展

杨灿灿，孙建华

南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210004

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种功能性胃肠道慢性疾病，我国发病率约为7.26%～11.5%[1]，是常见的消化道疾病之一。IBS的主要症状为长期反复腹痛，同时可能伴有排便习惯改变、肠道形态异常等。根据排便习惯变化，IBS主要分便秘型（IBS-C）、腹泻型（IBS-D）、混合型（IBS-M）、不确定型（IBS-U）4个亚型[2]。其中IBS-D发病率最高，约占40.83%[3]。IBS-D病程周期较长，腹泻反复发作严重影响患者生活质量，甚至出现抑郁症状。现对国内外艾灸治疗IBS-D研究进行综述，以期启发临床。

1 腹泻型肠易激综合征的西医认识

目前对IBS-D具体发病机制未完全阐明，主要将其归因为神经-内分泌-免疫功能紊乱、内脏超敏反应、胃肠动力异常、肠道菌群失衡及精神心理因素等[4-6]。目前缺乏理想的治疗方法，主要采用饮食疗法、心理认知和行为学指导等，主要以解痉止痛药、止泻药暂时缓解患者症状[7-8]。临床主要为对症治疗手段，存在长期服药依从性差、不良反应明显、停药后复发率高、缺乏整体缓解肠道症状及伴发情绪症状等问题。

2 腹泻型肠易激综合征的中医认识

IBS-D主症为泻和痛，属中医学“泄泻”“大肠泻”范畴。《灵枢·邪气脏腑病形》云：“大肠病者，腹中切痛而鸣濯濯，冬日重感于寒，即泄，当脐而痛，不能久立。”《难经·五十七难》“泄凡有五……大肠泄者，食已窘迫，大便色白，肠鸣切痛”，《临证指南医案》载“腹鸣溺少……向年阴分伤及阳位，每有腹满便溏”，均提到明显的腹部不适症状，与IBS-D症状相似。《肠易激综合征中西医结合诊疗共识意见（2017年）》将IBS-D分为肝气乘脾、脾胃虚弱、脾肾阳虚、大肠湿热4个证型[9]。临床治疗中，由于IBS-D病程较长，证型复杂，迁延难愈，增加了诊治难度，亟需探索行之有效的治疗方法。艾灸作为中医传统外治法，治疗IBS-D 疗效显著，但具体机制还需进一步阐明[10-11]。

3 艾灸治疗腹泻型肠易激综合征相关基础研究

3.1 核因子-κB信号通路

核因子-κB（NF-κB）信号通路广泛存在于哺乳动物细胞内，其主要功能与免疫炎症相关。在肠上皮组织中NF-κB信号通路的激活可能带来炎症因子的释放，从而引起肠道屏障通透性的改变，导致患者出现腹泻症状[12-13]。王雪梅等[14]研究发现，IBS-D患者NF-κB阳性率显著提高，同时Toll样受体4（TLR4）表达量也显著提升。Zhang等[15]研究发现，抑制胁迫法和醋酸灌肠法造模后的IBS-D 模型大鼠体内TLR4/MyD88/NF-κB表达量均显著提高，同时白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子水平也明显增加。储浩然等[16]研究发现，艾灸“天枢”“上巨虚”可明显缓解IBS-D 模型大鼠症状，其通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路从而降低下游免疫炎症因子表达，以达到治疗腹痛、腹泻的目的。同时艾灸“天枢”“上巨虚”还可以提高IBS-D模型大鼠结肠组织miR-345-3p/miR-216a-5p表达，并降低NF-κB p65表达来抑制炎症水平[17]。由此可见，通过艾灸抑制NF-κB通路激活可能是缓解IBS-D症状的主要作用机制之一。

3.2 5-羟色胺

5-羟色胺（5-HT）是一种广泛存在于人体各种组织与器官中的重要神经递质，约95%分布于胃肠道中，与不同受体相结合产生相互作用，与胃肠道蠕动、激素分泌及内脏感觉相关[18-20]。5-HT作为一种活性肽物质，易受神经和心理功能影响。当机体感受外界强烈刺激时，肠嗜铬细胞分泌大量5-HT，肠黏膜上的5-HT受体与5-HT结合，即可引起内脏超敏反应，从而导致腹痛与腹泻[21]。Zheng 等[22]和Wohlfarth 等[23]研究发现，5-羟色胺受体4（5-HT4R）和5-羟色胺受体3（5-HT3R）与IBS-D关系最为密切，激活后可导致肠道平滑肌收缩，从而加重IBS-D患者症状。曹佳男等[24]发现，艾灸“肝俞”“脾俞”“足三里”“章门”等穴位可有效降低IBS-D大鼠结肠组织5-HT含量及5-HT3R含量，从而降低内脏超敏反应发生率。仝理等[25]研究发现，艾灸天枢、上巨虚可降低结肠组织色氨酸羟化酶1（TPH1）、5-HT3R含量，提高5-HT转运体水平，从而干预5-HT合成和重摄取过程，以降低稀便率和改善内脏超敏。5-HT与肠道不同亚型受体结合可对肠道产生多种影响，可能是IBS-D的重要发病机制，5-HT及其亚型受体可能是艾灸临床治疗IBS-D的重要靶点。

3.3 P物质和血管活性肠肽

P 物质（SP）是一种神经肽，作为神经递质和神经调节剂发挥作用，其主要作用于疼痛和炎症反应。在胃肠道中参与调控平滑肌收缩、血管通透性和炎症，研究表明，IBS-D患者小肠黏膜SP水平升高，可能是肠道形态改变和腹痛的原因之一。廖路敏等[26]研究发现，艾灸天枢、上巨虚可通过抑制降钙素基因相关肽抑制SP，从而缓解IBS-D症状。血管活性肠肽（VIP）也是一种影响广泛的碱基多肽，主要对胃肠道平滑肌有松弛作用，并影响水分和电解质平衡，与SP不同的是其主要显示抗炎特性。但有研究发现，IBS-D患者血浆中VIP水平显著升高，这可能是导致腹痛、腹泻的主要因素[27]。SP和VIP共同作用可以促进胃肠道蠕动，调节水、电解质平衡，而其平衡的破坏可能是导致IBS-D患者出现胃肠道症状的诱因之一。许向前[28]研究发现，艾灸与补脾益肠丸联合用药可缓解大鼠腹泻，降低内脏敏感度，降低血清、十二指肠和下丘脑SP、VIP水平。陈霞等[29]研究发现，单纯艾灸“天枢”“上巨虚”同样可降低IBS-D模型大鼠结肠和下丘脑SP、VIP含量，其与艾灸治疗IBS-D的神经生理学机制密切相关。

3.4 c-Kit/SCF信号轴

c-Kit又称CD117，是一种Ⅱ型受体酪氨酸激酶，参与细胞内信号传导。c-Kit/SCF信号轴在免疫调节过程中同样发挥重要作用，抑制c-Kit/SCF可导致体内T淋巴细胞分化异常，从而使免疫球蛋白表达异常[30]。武志娟等[31]研究发现，IBS-D患者体内存在免疫细胞数量增多、免疫激活增强，主要表现为血清免疫球蛋白水平提高，二者可能存在相关性。c-Kit与其配体干细胞因子（SCF）特异性结合后可触发信号级联，在胃肠道中主要影响Cajal间质细胞（ICCs）。ICCs数量和功能异常会导致肠道屏障受损、胃肠道运动功能异常，这是IBS-D的主要特征之一[32-33]。Xie等[32]研究发现，调控SCF/c-Kit信号轴可减少炎症并延缓肠道屏障损伤。李奎武等[34]研究发现，艾灸“天枢”“上巨虚”可升高IBS-D模型大鼠结肠组织SCF、c-Kit表达，同时降低大鼠血清中免疫球蛋白水平，且对大鼠内脏高敏感性，腹痛、腹泻等症状有改善作用。c-Kit/SCF信号轴可能是IBS-D患者出现免疫功能失常和胃肠道功能异常的关键因素，通过艾灸刺激腧穴进而调节这一通路可能是缓解IBS-D症状的重要手段。

3.5 肠道菌群

近年研究发现，肠道菌群在IBS-D中扮演着极其重要的角色。超过1013个微生物存在于胃肠道中，与宿主处于互惠关系，从饮食中获取能量和营养，同时保护宿主免受病原体的侵害[35]。人体胃肠道内主要存在的菌属有厚壁菌、放线菌、拟杆菌和变形杆菌等，但个体间的菌群组成均存在差异。IBS-D患者肠道菌群变化主要表现为肠道中优势菌种数量减少、菌群多样性减少，且有益菌种数量减少、有害菌数量增加。通过调控肠道菌群来治疗IBS-D也是目前常用手段之一[36]。梭菌属细菌Clostridiabacteria可在一定程度上逆转IBS-D患者粪便胆汁酸过量的状况，从而缓解患者的腹泻症状[37]。靶向清除活泼瘤胃球菌Ruminococcus gnavus可降低IBS-D患者肠嗜铬细胞中血清素生物生成，进而起到治疗效果[38]。四君子汤可恢复IBS-D患者肠道菌群离体实验中的链球菌Streptococcus和志贺氏埃氏菌E.Shigella失衡，改善IBS-D患者的神经递质代谢[39]。Zhen等[40]研究发现，附子理中丸可提高乳酸杆菌含量，保护肠道免疫屏障。粪菌移植疗法也被发现除恢复IBS-D患者失衡的肠道菌群外，还可缓解患者的抑郁症状[41]。虽然肠道菌群在治疗IBS-D中已经展现出优势，但由于不同患者之间肠道菌群特异性及单独针对特定菌在临床治疗的复杂性，作为无创外治法和多靶点干预的艾灸也成为通过干预肠道菌群治疗IBS-D的研究热点方向。王树东等[42]研究发现，艾灸关元可增加双歧杆菌和乳酸杆菌数量，艾灸天枢可使肠杆菌和肠球菌数量增加，艾灸可选择性调控肠道菌群类型，从而恢复稳态。郑洁等[43]研究发现，艾灸配合针灸治疗IBS-D可提高患者体内双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌数量并恢复肠道菌群多样性。肠道菌群调控已被证明是治疗IBS-D的有效手段之一，但因其复杂性和特异性，具体机制还需深入研究。

4 结语

本病系因感受外邪，饮食所伤，情志不调，禀赋不足或久病致脏腑虚弱而发。由《景岳全书·泄泻论证》“泄泻之本，无不由于脾胃”可知，本病主要与脾胃相关，治疗当以脾胃为根。

艾灸治疗IBS-D疗效较好，其作用机制复杂。然而，目前研究仍存在样本量小、研究质量不高、缺乏长期随访等问题。因此，今后需要开展大样本、多中心随机对照试验，以探究艾灸治疗IBS-D的远期疗效。此外，考虑到艾灸技术、相关理论的差异性，需要建立标准化、规范化的艾灸治疗方法，以提高治疗效果的可靠性和可重复性。