中药灌肠修复肠黏膜屏障治疗溃疡性结肠炎研究进展

刘怡婧，张梦媛，朱磊

南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）属于炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）范畴，以腹痛、腹泻、黏液脓血便等为主要表现，病变局限于结肠，黏膜炎症向近端连续延伸，可导致大出血、穿孔和中毒性巨结肠等并发症，其发病率和患病率呈快速增长态势，严重影响患者生活质量[1-2]。研究表明，肠黏膜屏障受损是导致肠道炎症的首要条件，黏膜屏障破坏、免疫功能紊乱或肠道菌群失衡，均可导致肠黏膜受损[3]。国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）在最新的STRIDE-Ⅱ共识声明中明确提出黏膜愈合为UC最新治疗目标[4]。近年来，中药灌肠作为一种局部治疗手段，临床广泛应用且疗效显著，但其作用机制有待阐明。基于以上认识，笔者将肠黏膜屏障与UC的关系及中药灌肠调节肠道菌群防治UC相关研究进行综述，以期为UC治疗及药物研发提供思路。

1 肠黏膜屏障与溃疡性结肠炎

肠黏膜屏障是肠道重要的防御体系，由机械屏障、免疫屏障、生物屏障和化学屏障4部分组成。机械屏障由肠上皮细胞、肠内分泌细胞和细胞间紧密连接复合体构成，是阻止有害物质侵袭和维持细胞选择通透性的结构基础[5]。肠黏膜免疫屏障主要由肠淋巴组织和分泌型免疫球蛋白A构成，可识别自身或外界抗原引发机体免疫反应，从而起到阻止病菌入侵、减轻炎症反应等作用。肠道内寄生的正常菌群组成的微生态系统即生物屏障，不仅能分泌修复因子、促进杯状细胞产生黏蛋白、加固细胞间紧密连接，还可以抵御致病菌侵袭肠道。化学屏障由肠上皮细胞分泌的黏液糖蛋白和消化液组成，炎性因子、致病菌等会导致杯状细胞数量减少、黏蛋白表达降低、黏液层厚度变薄，导致细菌更容易穿过黏液层侵袭肠上皮细胞，加重细胞凋亡，加剧肠道炎症反应[6]。肠黏膜屏障与肠道免疫炎症、肠道菌群失衡密切相关，是UC致病的关键病理机制。肠黏膜屏障愈合情况在UC不良结局上有高度预测性，肠黏膜屏障重建是需要重点关注的治疗目标，增强肠黏膜屏障已成为治疗UC的最新策略[7]。

2 中药灌肠与溃疡性结肠炎肠黏膜屏障

UC以左半结肠居多，肠镜下可见肠壁弥漫性多发糜烂或溃疡。针对患者肠道湿热壅盛、气血凝滞、血腐肉败的特点，多从祛湿泻火、止血生肌、敛疮愈疡立法，常用方如白头翁汤、葛根芩连汤、芍药汤和乌梅丸等。

2.1 白头翁汤

徐佳萍等[8]研究发现，白头翁汤灌肠能调节T细胞亚群，降低UC活动指数，修复肠黏膜屏障。敬秀平等[9]研究表明，加味白头翁汤灌肠能抑制炎性因子释放，修复受损的肠黏膜屏障。张培培等[10]实验表明，加味白头翁汤灌肠通过抑制丝裂原活化蛋白激酶p38抗体（p38MAPK）/MLCK信号通路，进而恢复UC大鼠闭合蛋白（occludin）、紧密连接蛋白1（claudin-1）和ZO-1蛋白表达，修复紧密连接，降低肠道通透性，促进肠黏膜机械屏障修复。

2.2 葛根芩连汤

魏琳玲等[11]使用葛根芩连汤灌肠治疗湿热下注型UC，结果表明，其能有效缓解症状，抑制炎症反应。该方可通过调节白细胞介素（IL）-6/Janus 激酶-2（JAK2）/信号转导与转录激活子-3（STAT3）、Toll样受体4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）/p38MAPK和Notch等信号通路，抑制免疫反应、调节肠道菌群，上调ZO-1、occludin、claudin-1蛋白表达，以重建肠黏膜屏障[12-15]。

2.3 芍药汤

刘艳红[16]使用加味芍药汤灌肠发现，其能提高临床疗效，降低炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-8水平，减轻肠黏膜炎症。陈建林等[17]研究发现，芍药汤保留灌肠能降低超敏C-反应蛋白、TNF-α和IL-6水平，调节肠道菌群紊乱，减轻结肠组织损伤，修复受损的肠黏膜屏障。芍药汤能通过调节TLR4/NF-κB信号通路，调节Treg/Th17平衡，抑制免疫反应，修复肠黏膜屏障[18]。

2.4 乌梅丸

李兵剑[19]研究发现，乌梅丸保留灌肠可有效改善症状，减轻病变部位黏膜水肿、充血等，修复受损肠黏膜。实验表明，乌梅丸能通过调节TLR4/MyD88/NF-κB、STAT6、IL-6/JAK/STAT3等信号通路，抑制炎症因子释放，调节肠道菌群，保护肠黏膜屏障[20-22]。

3 中药及其有效成分与溃疡性结肠炎肠黏膜屏障

3.1 白及

白及主要含白及多糖和鞣质等，广泛用于溃疡性疾病的治疗。李雨芯等[23]发现，白及多糖可增加结肠组织紧密连接蛋白claudin-1的表达，增强肠黏膜机械屏障功能。Zhu等[24]研究发现，白及多糖不仅能显著抑制肠道炎症反应，且能促进结肠组织水通道蛋白、黏蛋白和紧密连接蛋白的表达，恢复肠道菌群的多样性，修复肠黏膜化学、机械及生物屏障。

3.2 黄连

黄连含有小檗碱、黄连碱、黄连素等。Cui等[25]研究发现，小檗碱可恢复Treg/Th17平衡，调节肠道菌群，修复肠黏膜生物屏障。Hu等[26]发现，小檗碱能降低髓过氧化物酶、脂质过氧化物活性，升高紧密连接蛋白occluden-1和occludin水平，促进肠黏膜化学和免疫屏障修复。薛明松等[27]指出，小檗碱通过调节ZO-1和occludin蛋白表达改善肠黏膜屏障损伤，黄连粗多糖通过调节结肠组织claudin-1蛋白表达协同小檗碱增强肠黏膜屏障功能。

3.3 黄柏

黄柏所含黄柏碱具有抗炎、抗菌、抗溃疡作用[28]。李多等[29]研究表明，黄柏碱通过抑制NF-κB/COX-2信号通路激活，以降低炎症因子TNF-α和IL-6表达，促进上皮细胞修复。Luo等[30]研究发现，黄柏酮能调节肠道菌群稳态，促进肠上皮细胞黏液分泌，增加紧密连接蛋白表达，并抑制炎症信号通路TLR4/NF-κB 及NLRP3炎性小体激活，减少炎症介质、炎性因子生成。Su等[31]研究显示，黄柏碱可能通过激活AMPK-mTOR信号通路促进自噬，改善肠黏膜屏障功能。

3.4 地榆

地榆主要成分是鞣质和三萜皂苷，具有抗炎、抗菌、止血、抗溃疡、止泻等作用，可以缩短出血和凝血时间，缓解组织水肿，促进溃疡愈合[32]。李丽等[33]研究发现，地榆能显著降低IL-6、IL-1β、TNF-α水平，改善肠道菌群，恢复肠道腺体形态及紧密连接，从而修复肠黏膜屏障。

3.5 白头翁

白头翁所含白头翁皂苷B4具有抗菌、止泻、抗炎、抗内毒素等作用[34]。Liu等[35]研究表明，白头翁皂苷B4能上调变形菌等相对丰度，下调乳酸杆菌等相对丰度，修复肠黏膜屏障。孙洁等[36]研究发现，白头翁皂苷B4通过调控NF-κB通路促进结肠中巨噬细胞由M1转化到M2型，提高M2/M1比例，改善肠道炎症环境。Ma等[37]研究发现，白头翁皂苷B4通过抑制TLR4/NF-κB/MAPK信号通路关键蛋白的表达，降低炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平，减轻肠黏膜损伤。

3.6 苦参

苦参主要成分为氧化苦参碱、苦参碱，具有抗菌、抗炎、促凋亡、免疫调节等作用[38]。徐德荣等[39]研究发现，氧化苦参碱能增加益生菌含量、抑制致病菌生长、调节肠道菌群结构、促使肠黏膜屏障修复。Zhang等[40]研究表明，氧化苦参碱通过增加IL-10分泌，抑制结肠过度的炎性浸润，同时抑制浆细胞样树突状细胞向肠道淋巴迁移，修复肠黏膜屏障。

3.7 五倍子

五倍子中含有鞣质、五倍子酸等，其鞣质含量高达70%以上，能降低IL-1、IL-6水平，保护肠黏膜和杯状细胞数量，促使黏膜及溃疡面的蛋白凝固，修复结肠黏膜[41]。Wang等[42]研究指出，没食子酸乙酯作为五倍子中的抗炎活性成分，能通过Nrf2和NF-κB信号通路抑制炎症反应。王瑞生等[43]探索百药煎对UC的作用发现，五倍子可以恢复肠道菌群，提高ZO-1 和occludin的表达，保护肠道黏膜屏障功能。

3.8 败酱草

败酱草含槲皮素、败酱草总皂苷等，具有抗炎、抑菌及调节免疫的作用。韩亮等[44]研究发现，败酱草总皂苷通过降低TNF-α、IL-1β水平，减轻炎症反应，修复受损肠黏膜组织。孙大娟等[45]指出，通过调控JAK1/STAT6/SOCS1通路，能上调occludin、claudin-1、IL-13 表达，下调IL-6、IL-1β、IL-18、TNF-α 水平，修复肠黏膜屏障以发挥保护作用。

3.9 黄芩

黄芩含汉黄芩素、黄芩苷等，具有抗炎、抗菌、抗病毒作用。陆璐等[46]研究发现，汉黄芩素能调节NLRP3活化，减少巨噬细胞浸润，抑制炎症反应，提高occludin和ZO-1表达，保护肠黏膜屏障功能。Liu等[47]指出，汉黄芩素通过激活芳香烃受体调节Th17/Treg分化，调节免疫炎症，抑制UC进展。黄绍伟[48]研究发现，汉黄芩苷能抑制MLCK/pMLC2信号通路，修复受损肠黏膜屏障，保护肠上皮紧密连接。

3.10 白芍

Ma等[49]指出，芍药苷通过PI3K-AKT-mTOR信号传导，加速肠道干细胞介导的上皮细胞再生和修复，达到修复肠黏膜损伤的作用。Luo等[50]研究发现，芍药苷能抑制MDP-NOD2通路，减轻革兰氏阳性菌浸润，遏制UC进展。司晓丽等[51]研究发现，芍药苷能降低IL-17、TNF-α及ICAM水平，上调自噬因子LC3BⅡ、Beclin1表达，促使肠黏膜屏障修复。

4 小结

UC作为世界公认的难治性疾病之一，因其病程迁延难愈、易复发的特点，给患者的经济和身心造成很大压力[52]。肠黏膜屏障受损是UC发生的重要机制。当肠黏膜屏障作用被削弱时，肠黏膜的通透性增加，导致不易通过正常肠黏膜的外来致病因素透过黏膜屏障，引起免疫系统过度应答，导致炎症发生[53]。

UC患者病变部位多在远端结肠，因此局部给药是治疗UC的重要手段，通过使用不同类型和剂型的局部治疗剂，或联合应用口服药物，常可获得较好疗效。中药灌肠历史悠久，是具有中医特色的外治法之一，临床应用能够有效控制症状，缓解病情，降低复发率。研究表明，中药灌肠通过药物直接作用肠内病变部位，快速提高药物浓度和血药浓度，使其高于口服吸收浓度，更好地吸收药物，同时可减少肝脏循环的首过效应，避免胃肠道刺激，起到控制炎症、止血镇痛、促进炎症物质吸收与溃疡愈合等效果[54]。此外，部分学者认为中药灌肠的作用机制可能与调节细胞因子、平衡肠道菌群、抑制自由基等损伤肠黏膜有关[55-56]。

肠黏膜屏障受损是UC发生发展的重要机制，故促进黏膜组织愈合是UC重要治疗目标。中药灌肠在从多靶点、多层面修复肠黏膜屏障方面具有独特优势，为防治UC提供新思路。但目前仍存在问题，如中药灌肠的作用机制有待深入研究，同时也需要多中心、大样本的临床研究，以取得中药灌肠治疗UC的高级别循证证据，将现代科学研究手段结合中医药理论，更深入地研究中药灌肠修复肠黏膜屏障治疗UC的机制和靶点，为中药灌肠治疗UC提供科学依据。